Abschluss 2022

2022 war für mich ein bittersüßes Jahr.

Wir haben enorme Fortschritte bei der Weiterentwicklung unserer physikbasierten und ML-erweiterten rechnergestützten Wirkstoffforschungsplattform gemacht. Wir haben eine Kraftfeld-Engine der nächsten Generation mit hochmoderner Genauigkeit und umfassender chemischer Abdeckung gebaut, wir haben ein robustes und adaptives Vorhersageprogramm für die freie Energie der Bindung mit beispiellosem Durchsatz, Robustheit und Präzision überarbeitet, das wir entwickelt haben neue Methoden zur Integration biophysikalischer experimenteller Daten in fortschrittliche Molekulardynamiksimulationen, um realistische Modelle von Proteinstrukturen und -dynamiken zu erstellen, und wir haben Methoden und Modelle für modalitätsspezifische Anwendungen entwickelt, um ein struktur- und dynamikbasiertes rationales Design von gezielten Proteinabbauern zu ermöglichen und zu unterstützen die Entdeckung kovalenter Inhibitoren.

Noch wichtiger ist, dass wir diese Computerwerkzeuge erfolgreich angewendet haben, um die tatsächliche Arzneimittelentdeckung zu ermöglichen und drastisch zu beschleunigen, z. B. das Design neuer aktiver Abbauer auf der Grundlage ternärer komplexer Strukturen, die in unseren Simulationen modelliert wurden und die zuvor nicht beobachtet, aber anschließend in der Kristallographie bestätigt wurden, um die Abbauwirksamkeit von neuen genau vorherzusagen bifunktionale Moleküle und Anreicherung des Prozentsatzes aktiver Inhibitordesigns um das Fünffache gegen ein hochwertiges, aber herausforderndes onkologisches Ziel.

Wir haben eine Reihe von Artikeln veröffentlicht, die über die Wissenschaft berichten, die unserer Computerplattform zugrunde liegt:

• Präzise Berechnungen der freien Bindungsenergie für mehrere Moleküle unter Verwendung eines optimalen Messnetzwerks paarweiser Differenzen
• Vorhersage der strukturellen Basis des gezielten Proteinabbaus durch Integration von Molekulardynamiksimulationen mit struktureller Massenspektrometrie
• Modellierung der Wirkung von Kooperativität bei der ternären Komplexbildung und dem gezielten Proteinabbau, vermittelt durch heterobifunktionelle Abbauer
• Charakterisierung der Rezeptorflexibilität zur Vorhersage von Mutationen, die zur menschlichen Anpassung von Influenza-Hämagglutinin führen
• Der langsame, aber stetige Anstieg von Berechnungen der freien Bindungsenergie in der Arzneimittelforschung

Der bittere Teil des Jahres ist, dass ich mich von vielen meiner talentierten und engagierten Kollegen getrennt habe, die die gleiche Leidenschaft für die Wirkstoffforschung teilen. Ich wünsche euch allen alles Gute, meine Freunde!

Ich freue mich jetzt auf ein neues Jahr voller Möglichkeiten. Als unabhängige, computerorientierte Gruppe (wie ich in diesem Blogpost in Betracht gezogen habe ) werden wir die Plattform, die die Wirkstoffforschung bei Silicon Therapeutics und Roivant Discovery vorangetrieben hat, in weitere Wirkstoffforschungsprojekte in der breiten Wirkstoffforschungsgemeinschaft einbringen, um die zu verstärken Wert der Plattform zu steigern und dabei zu helfen, mehr Medikamente für Patienten schneller zu entdecken. Bitte bleiben Sie dran.

Frohes neues Jahr und viel Spaß beim Forschen!