Cowen memulai prediksi mereka pada katalis biotek Q1 awal Januari. Satu perusahaan menonjol secara besar-besaran, karena kenaikan ditetapkan menjadi +300–500% jika studi tersebut memenuhi titik akhir utamanya. Perusahaan ini adalah Frequency Therapeutics ($FREQ) dan obat investigasi mereka (FX-322) untuk pengobatan gangguan pendengaran sensorineural (SNHL). Sebagai blockbuster potensial dengan sejarah kesuksesan dan kegagalan yang beragam, saya tertarik apakah prediksi Cowen itu akurat. Saat ini, saya berhasil memasukkan 20+ jam penelitian ke dalam studi fase 2b yang akan datang ini, mulai dari perspektif molekuler dan uji praklinis melalui analisis studi yang ada hingga faktor yang berdampak (populasi studi, inklusi / eksklusi, pengukuran awal awal , dosis, titik akhir, tindak lanjut) dari pembacaan data.

Latar Belakang Ilmiah

Gangguan pendengaran sensorineural (SNHL) adalah gangguan sensorik umum yang disebabkan oleh hilangnya kepekaan pendengaran akibat kerusakan jaringan perifer dan/atau kematian sel pada organ pendengaran, koklea. Mekanoreseptor koklea, sel rambut dalam dan luar (HCs), tidak dapat beregenerasi secara spontan pada mamalia dewasa sehingga gangguan pendengaran akibat kerusakan sel rambut bersifat permanen. Sebaliknya, sel rambut pada vertebrata non-mamalia seperti burung dan gurat sisi ikan zebra memiliki kemampuan untuk beregenerasi setelah sel rambut rontok. Oleh karena itu, regenerasi sel rambut pada burung dan vertebrata non-mamalia lainnya umumnya digunakan sebagai kerangka kerja konseptual untuk upaya mempromosikan regenerasi sel rambut pada mamalia.

Bagaimana kita mendengar?

IHC mengirimkan hampir semua informasi akustik ke otak dengan mengubah energi mekanik menjadi energi listrik. Karena IHC melakukan kontak sinaptik satu-ke-satu dengan serabut saraf pendengaran tipe I, mereka menyediakan satu-satunya jalur melalui mana informasi akustik disampaikan ke sistem pendengaran pusat. Oleh karena itu, hilangnya IHC secara besar-besaran akan sangat mengurangi masukan ke sistem pendengaran pusat dan secara drastis akan mengganggu pendengaran.

Mengukur pendengaran dapat dilakukan dengan sejumlah besar alat. Dalam kasus model hewan, audiogram dan kokleogram dapat diambil untuk merekam sinyal dari reseptor ini. Audiogram skematik dan kokleogram skematik chinchilla mengilustrasikan hasil yang diperoleh ketika carboplatin menginduksi lesi IHC sedang, tetapi tidak ada kerusakan OHC, dan dalam kasus ini, ambang batas dalam nada tenang (ambang nada murni) secara mengejutkan tidak terpengaruh , meningkat sangat sedikit meskipun faktanya 40–60% dari IHC hilang. Hasil di atas menunjukkan bahwa hanya sebagian kecil dari IHC dan serabut saraf tipe 1 yang diperlukan untuk ambang pendengaran normal dalam keadaan tenang.

Namun, mendengarkan dengan sedikit IHC dan neuron tipe I mungkin sangat menantang di lingkungan mendengarkan yang lebih sulit dan dapat mengakibatkan defisit pemrosesan pendengaran dalam kondisi dengan rasio sinyal terhadap kebisingan yang menurun, seperti mendeteksi suara di lingkungan yang bising. Untuk menguji hipotesis ini, chinchilla dilatih untuk mendeteksi semburan nada dalam kebisingan broadband (BBN; 50 dB SPL), teknik yang sering digunakan untuk menyelidiki filter pita kritis internal. Selama pengujian dasar, ambang batas nada dalam BBN meningkat dengan frekuensi hingga sekitar 8 kHz dan kemudian menjadi sama dengan hasil sebelumnya . Setelah perawatan carboplatin (menghancurkan ICH), ambang batas nada dalam BBN meningkat pada semua frekuensi ; peningkatan rasio sinyal terhadap noise sebesar 6–11 dB secara statistik signifikan.Kami akan kembali ke data ini, mencoba menjelaskan beberapa kegagalan titik akhir dalam penelitian sebelumnya.

Regenerasi sel rambut

Banyak faktor pengatur, termasuk jalur pensinyalan, faktor transkripsi, dan pengatur epigenetik, berperan dalam regenerasi sel rambut pada berbagai spesies. Saat ini, ada dua cara utama untuk meregenerasi sel rambut di telinga bagian dalam: satu adalah sel pendukung akan masuk kembali ke siklus sel dan berdiferensiasi menjadi sel rambut . Cara lain adalah sel pendukung akan langsung bertransdiferensiasi menjadi sel rambut . Either way, regenerasi sel rambut tidak bergantung pada aktivasi hanya satu jalur sinyal tetapi dikoordinasikan oleh beberapa jalur sinyal (WNT, FGF, BMP, Shh, Notch, dan lainnya).

Target dari jalur-jalur ini adalah sel-sel G-protein coupled receptor 5 (LGR5)-positif yang kaya akan leusin.yang telah ditemukan tumbuh menjadi sel-sel rambut yang berfungsi penuh. Sel Lgr5+ memiliki karakteristik sel progenitor sel rambut, seperti proliferasi, pembaharuan diri, dan regenerasi menjadi sel rambut. Misalnya, aktivasi sinyal WNT/βcatenin mendorong pembentukan sel rambut melalui peningkatan proliferasi sel progenitor Lgr5+. Selain itu, kombinasi aktivasi sinyal WNT dan penghambatan sinyal Notch (melalui transdifferensiasi sel pendukung) di koklea tikus yang baru lahir juga telah terbukti meningkatkan proliferasi sel pendukung dan regenerasi sel rambut. Jalur ini terhubung melalui Atoh1, faktor transkripsi yang terlibat dalam diferensiasi neuron di usus dan sistem pendengaran.

Intinya adalah, tanpa merinci terlalu banyak, sulit untuk mengatur jalur sinyal tunggal untuk meregenerasi sel-sel rambut fungsional, dan mungkin memerlukan regulasi terkoordinasi dari banyak gen untuk secara efektif mempromosikan regenerasi sel rambut dan kematangan fungsional serta kelangsungan hidup. sel rambut baru. Selama tidak ada cara menggabungkan terapi bertarget dari semua jalur, kami harus yakin bahwa bukti yang ditunjukkan berikut ini cukup untuk merawat orang dengan SNHL. Memudar FX-322 akan menjadi taruhan untuk ini, yang berarti bahwa secara teori, obat tersebut tidak cukup menargetkan jalur. Perlu diingat, bagaimanapun, bahwa FX-322 adalah satu-satunya terapi kombinasi dalam saluran terhadap molekul kecil lainnya (LY3056480, penghambatan Notch, Audion Therapeutics) atau gen (CGF166, pengekspresian Atoh1, Novartis).

CHIR99021 + VPA = FX-322

Meskipun sel pendukung pengekspres Lgr5 tidak dapat membelah atau beregenerasi setelah tahap embrionik awal, penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa kombinasi CHIR99021 , aktivator jalur Wnt molekul kecil, dan asam valproik molekul kecil (VPA ) bertindak bersama untuk memungkinkan proliferasi sel rambut koklea. sel nenek moyang dari tikus, primata bukan manusia, dan manusia. Dalam model ototoksik tikus ex vivo, kombinasi CHIR99021 dan VPA ( CV ) menginduksi sel pendukung untuk membelah dan meregenerasi sel rambut. Temuan ini menunjukkan bahwa nenek moyang ini dapat diinduksi untuk membelah secara asimetris untuk menggantikan diri mereka sendiri dan membentuk sel rambut baru. Ini berbeda dengan pendekatan untuk secara langsung mengubah sel pendukung menjadi sel rambut menggunakan terapi gen Atoh1atau Inhibitor jalur Notch yang dijelaskan sebelumnya, karena pendekatan ini akan menghilangkan sel-sel pendukung ini.

Sampai saat ini, menurut saya data praklinis yang paling meyakinkan berasal dari Hinton dkk . Di sini, CV diterapkan secara intratimpani dalam model tikus in vivo dari gangguan pendengaran yang disebabkan oleh kebisingan. Ketika dinilai 5 minggu setelah pemberian obat, ambang respons batang otak pendengaran (ABR) meningkat kira-kira 10 dB di seluruh rentang pendengaran hewan. Kelompok yang diberi obat memiliki lebih banyak hewan dengan peningkatan ambang yang lebih besar di semua frekuensi daripada hewan yang dirawat dengan kendaraan (kontrol). Meskipun tidak semua hewan menanggapi obat, 77% hewan yang diobati dengan obat menunjukkan peningkatan ambang ≥10 dB dibandingkan dengan 30% hewan yang diobati dengan kendaraan. Selanjutnya, beberapa hewan yang diberi obat meningkatkan ambang batas ABR mereka hingga 30 hingga 35 dB.Hasil ini berkorelasi dengan jumlah sel rambut dalam dan luar yang lebih tinggi.

Terlihat bahwa regenerasi IHC lebih menonjol jumlahnya daripada OHC, oleh karena itu pertanyaan “Bagaimana kita mendengar?” bagian menjadi lebih relevan mengenai bagaimana pendengaran kita berubah dengan persentase kehilangan IHC. Secara keseluruhan, model hewan, terutama in vivo, tampaknya mengkonfirmasi relevansi FX-322 di SNHL.

Uji Klinis Selesai

Hingga saat ini, lebih dari 175 orang telah diberi dosis FX-322 di berbagai penelitian sebelumnya. Saya akan membahasnya satu per satu, mencoba memberikan pandangan kritis mengenai desain dan hasil penelitian.

FX-322-201, studi terkontrol plasebo acak dari subjek dengan SNHL ringan hingga cukup parah

Studi manusia pertama tentang regenerasi sel rambut datang sebagai studi fase 1/2 pada tahun 2018. Tujuannya adalah untuk mengkarakterisasi profil farmakokinetik koklea CV pada marmut, kemudian mengukur FX-322 dalam sampel perilimfe manusia, dan akhirnya menilai keamanan dan efek audiometri FX-322 pada manusia dengan SNHL kronis.

Adapun model PK manusia, konsentrasi obat yang dicapai dalam koklea basal manusia sebanding dengan konsentrasi obat yang terbukti efektif dalam proliferasi sel Lgr5+ dan regenerasi sel rambut ex vivo. Model memperkirakan bahwa konsentrasi akan dicapai dalam waktu kira-kira 1 sampai 3 jam setelah pemberian obat dan akan terlokalisasi pada rentang EHF di dasar koklea . Meskipun demikian, kita dapat melihat pada model mouse in vivo, bahwa regenerasi HC didistribusikan di sepanjang rentang frekuensi.

Analisis audiometri dianggap eksplorasi dalam penelitian ini dan analisis statistik prespecified eksklusif deskriptif dan termasuk 95% interval kepercayaan (CI) yang sesuai. Tentu saja dalam studi selanjutnya, batasan ini saja akan membatalkan data kemanjuran tetapi uji coba tersebut memberikan hasil yang menarik, namun demikian:

• Perbandingan baseline dan ambang nada murni Hari ke-90 menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok pada frekuensi apa pun .
• Penilaian nada murni hari ke-90 menunjukkan bahwa telinga pasien yang diobati dengan FX-322 4/15 mengalami peningkatan 10 dB pada frekuensi pengujian tertinggi (8 kHz), sedangkan tidak ada telinga yang diobati dengan plasebo yang menunjukkan tingkat perbaikan ini.
• Dari 23 peserta, 10 menunjukkan penurunan kinerja WR (90%) sebelum pengobatan sehingga dapat dinilai untuk peningkatan pendengaran. Dari 10 pasien ini, 6 dirawat dengan FX-322 dan 4 dengan plasebo. 4/6 telinga yang diobati dengan FX-322 menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dan bermakna secara klinis dari awal hingga 90 hari dalam tes WR yang ditentukan sebelumnya, melebihi tingkat yang diharapkan dari variabilitas tes-tes ulang untuk ukuran ini = rata-rata absolut (SE) peningkatan WR sebesar 35,4 ( 5,5 ) poin persentase .
• Dalam penilaian WR , telinga pasien yang diobati dengan FX322 menunjukkan peningkatan statistik dalam persentase perubahan dari skor dasar versus rata-rata plasebo di semua titik waktu (p=0,029). Efek tersebut dipertahankan selama penelitian, dengan perbedaan rata-rata kuadrat terkecil berikut antar kelompok: Hari ke-15 mean kuadrat terkecil (SE) = 18,3% (11,0); Hari ke-30 = 14,2% (11,4); Hari ke-60 = 21,1% (11,4); Hari ke-90 = 21,9% (11,0).
• Pengenalan ucapan di latar belakang yang bising menggunakan WIN juga meningkat dari waktu ke waktu untuk telinga pasien yang diobati dengan FX-322 tetapi tidak untuk telinga pasien yang diobati dengan plasebo. Performa dihitung sebagai rasio signal-to-noise (SNR; 0–24 dB) konsisten dengan 50% WR yang benar. Analisis menunjukkan peningkatan yang signifikan pada SNR rata-rata dari awal hingga Hari ke-90 pada telinga yang diobati dengan FX-322 (-1,3 dB; p = 0,012) tetapi tidak pada telinga pasien yang diobati dengan plasebo (-0,21 dB, p = 0,71).

Untuk tes persepsi ucapan, skor Word Recognition in Quiet (WR) meyakinkan tetapi tercatat hanya pada sejumlah kecil pasien (n=10). Saya pribadi tidak suka kata-kata dalam tes kebisingan (MENANG). Menggunakan SNR rata-rata dari awal hingga Hari ke-90 alih-alih % kata yang benar tidak konsisten. Saya percaya jika mereka telah menerapkan metode yang sama seperti dalam pengaturan yang tenang, mereka tidak akan mencapai signifikansi statistik.

Menurut saya, penelitian ini tidak bisa menjadi dasar pengambilan keputusan karena keterbatasan utamanya:

• ukuran sampel kecil (23)
• ketidakseimbangan skor persepsi ucapan awal antara kelompok yang diobati dan kelompok plasebo
• beberapa tingkat gangguan pendengaran dasar
• tidak ada audiometri EHF

Pada bulan Maret 2021, Frequency mengumumkan data dari studi label terbuka multi-pusat dan acak terhadap subjek dengan SNHL ringan hingga berat (n=33) yang dirancang untuk mengevaluasi dampak kondisi injeksi pada tolerabilitas. Subjek disuntik di satu telinga dengan FX-322, dengan telinga yang tidak dirawat sebagai kontrol. Fungsi pendengaran diuji selama 90 hari setelah pemberian dosis. Pada hari ke 90, tiga puluh empat persen (34%) dari 32 subjek yang menyelesaikan penelitian mencapai sepuluh persen (10%) atau peningkatan absolut yang lebih besar pada skor WR di telinga yang dirawat. 6 menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada WR, melebihi interval kepercayaan 95%. Kalimat terakhir ini tidak termasuk dalam siaran pers mereka.

Dua puluh lima subjek kemudian dievaluasi pada 8-12 bulan setelah pemberian FX-322, dengan empat subjek (16%) yang telah menunjukkan tren peningkatan dalam skor pengenalan kata pada hari ke-90 mencapai skor yang signifikan secara statistik saat diuji pada titik waktu selanjutnya .

FX-322–112, Orang Dewasa Dengan Gangguan Pendengaran Sensorineural Terkait Usia

Studi yang baru-baru ini diselesaikan adalah studi keamanan multisenter double-blind, terkontrol plasebo, acak, dari 30 orang berusia 66-85 tahun dengan gangguan pendengaran terkait usia. Tujuan utama penelitian ini adalah untuk menilai keamanan lokal dan sistemik dari dosis tunggal FX-322 dan mengevaluasi respons pendengaran pada kohort dewasa yang lebih tua. Peserta studi diacak 4:1untuk menerima FX-322 atau plasebo di satu telinga. Langkah-langkah pendengaran yang divalidasi, serta penilaian keamanan, otologis dan audiologis juga dievaluasi dalam penelitian ini. Secara desain, penelitian ini merekrut subjek yang tidak memiliki riwayat medis gangguan pendengaran sensorineural mendadak atau gangguan pendengaran sensorineural mendadak (SSNHL), etiologi di mana manfaat pendengaran terkait FX-322 diamati dalam penelitian sebelumnya. Hal ini dilakukan karena Perusahaan terus mengevaluasi mata pelajaran dengan bentuk khusus gangguan pendengaran secara terpisah untuk menyempurnakan kohort untuk studi di masa mendatang. Sementara efek pengobatan tidak signifikan dibandingkan dengan plasebo, hasil dari studi FX-322-112 menunjukkan profil keamanan dan tolerabilitas yang menguntungkan, tidak ada efek samping serius terkait pengobatan yang dilaporkan dan tidak ada perbaikan yang berarti pada kelompok plasebo yang diamati.

FX-322–113, Orang Dewasa Dengan Gangguan Pendengaran Sensorineural Parah

FX-322–113 adalah studi Fase 1b double-blind, terkontrol plasebo yang dirancang untuk menilai keamanan lokal dan sistemik dari dosis tunggal FX-322, dan untuk mengevaluasi respons pendengaran dalam kelompok individu dengan SNHL parah (nada murni defisit rata-rata antara tingkat pendengaran 71–90 desibel (dB), populasi pasien yang mungkin mengalami kerusakan parah pada telinga bagian dalam mereka dan di mana implan koklea mungkin merupakan satu-satunya intervensi potensial untuk meningkatkan pendengaran. Subjek diacak 4:1 dan menerima FX-322 atau plasebo pada satu telinga. Penilaian keamanan, otologis dan audiologis dilakukan pada hari ke 30 dan 90 setelah pemberian FX-322 atau plasebo. Dalam studi FX-322–113, peningkatan tes BKB-SIN diamati pada empat subjek, semuanya melebihi perbedaan kritis 95 persen dari 3,1 dB SNR, dengan dua subjek menunjukkan respons 6 dB. Seorang pasien plasebo mengalami perubahan 3,6 dB. Dalam studi tersebut, subjek tidak menunjukkan perubahan substansial dalam tindakan persepsi bicara dalam keadaan tenang, profil keamanan dalam studi ini menguntungkan dan tidak ada efek samping serius terkait pengobatan yang dilaporkan.

FX-322-202, Orang Dewasa Dengan Gangguan Pendengaran Sensorineural Stabil

Studi tersebut melibatkan 95 subjek dengan gangguan pendengaran sensorineural ringan hingga sedang. Semua pasien menerima empat suntikan intratimpani mingguan, dengan tidak satu pun, satu, dua atau keempatnya adalah FX-322 dan sisanya plasebo. Tidak ada perbedaan yang terlihat dalam peningkatan pendengaran antara kelompok mana pun.

Ada banyak kesalahan yang menyebabkan kegagalan ini. Pertama-tama, Frekuensi berteori bahwa suntikan berulang adalah masalah, mengatakan bahwa ini "tampaknya membebani telinga untuk sementara", menciptakan lingkungan biologis yang tidak menguntungkan untuk meningkatkan pendengaran. Tetapi yang lebih penting, desain penelitian tidak cukup ketat untuk memastikan pemilihan senjata yang tidak bias. di sini ada peningkatan dalam skor pengenalan kata pada pasien yang diobati dengan plasebo dan di telinga pasien kelompok aktif yang tidak diobati - sesuatu yang belum pernah terlihat dalam uji coba lainnya. Perusahaan percaya bahwa beberapa subjek berpura-pura bahwa pengenalan kata mereka lebih buruk daripada yang sebenarnya untuk didaftarkan dalam uji coba - karenanya peningkatan pada pasien yang tidak diobati, yaitu 15,4% yang signifikan secara statistik.

Seperti yang Anda lihat, hasilnya beragam dan sejauh ini tidak meyakinkan. Sulit untuk menjadi pelopor dalam menyusun uji klinis. Perusahaan menggunakan berbagai:

• rasio pengacakan (mis. 4:1)
• dosis (tunggal, hingga 4 dosis)
• populasi studi (usia, rata-rata nada murni)
• titik akhir respons audiologis (BKB-SIN, WIN untuk pengujian ucapan-dalam-kebisingan)

FX-322–208, antisipasi meningkat

FX-322–208 adalah studi Fase 2b prospektif, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, multi-pusat yang dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran administrasi tunggal FX-322 pada persepsi ucapan pada subjek berusia 18-65 dengan gangguan pendengaran terkait dengan SNHL tiba-tiba idiopatik yang diinduksi oleh kebisingan atau permanen . Studi ini melibatkan 142 peserta, melebihi target awal sekitar 124 peserta , dan dilakukan di 28 lokasi klinis di seluruh AS.

Perusahaan sebelumnya bersekutu dengan Badan Pengawas Obat dan Makanan AS ( FDA) tentang penggunaan titik akhir primer persepsi ucapan khusus . Dengan persepsi ucapan yang lebih baik, individu dapat mendengar kata-kata dengan lebih jelas, kebutuhan kritis yang tidak terpenuhi bagi individu dengan gangguan pendengaran. Studi FX-322–208 didukung pada 80% (tingkat signifikansi 0,05) untuk mengamati peningkatan persepsi bicara yang signifikan secara statistik dan bermakna secara klinis pada hari ke 90 setelah pemberian dosis , dengan responden studi didefinisikan sebagai individu yang melebihi interval kepercayaan 95% atas dalam tes persepsi bicara. Perusahaan belum mengungkapkan pengujian khusus yang digunakan untuk titik akhir primer untuk memaksimalkan ketelitian penelitian dan mengurangi potensi bias.

Selama penelitian, subjek berpartisipasi dalam serangkaian pemeriksaan audiologi, termasuk audiometri nada murni , pengenalan kata dalam keheningan, pengenalan kata dalam kebisingan, Tinnitus Functional Index (TFI) , serta beberapa pengukuran hasil yang dilaporkan pasien termasuk frekuensi milik pasien. instrumen hasil yang dilaporkan (RADIAL) dalam SNHL yang diperoleh. Semua subjek diharuskan memiliki audiogram terdokumentasi dari setidaknya enam bulan sebelum skrining dan sebagian besar pasien dievaluasi selama periode 270 hari setelah pemberian dosis . Rancangan penelitian yang ketat mencakup fase awal dengan beberapa pengukuran dasar . Subjek dengan ketidakstabilan tes awal didiskualifikasi dari partisipasi dalam penelitian ini.Sesi pengujian audiometri studi direkam dan dipantau oleh audiolog pihak ketiga untuk memastikan konsistensi dan mengidentifikasi setiap anomali yang terkait dengan cara pengujian dilakukan.

Dalam penelitian sebelumnya, Perusahaan mengamati konsentrasi terbesar peningkatan persepsi ucapan pada individu dengan gangguan pendengaran sensorineural mendadak atau permanen yang disebabkan oleh kebisingan dalam kisaran gangguan pendengaran sedang hingga berat. Pembelajaran ini menginformasikan desain dan kriteria inklusi untuk studi FX-322–208. Lebih dari 200 orang telah diberi suntikan tunggal FX-322 dalam studi sebelumnya atau yang sedang berlangsung, dan kandidat obat terus menunjukkan profil keamanan yang menguntungkan tanpa efek samping serius terkait obat.

Perbedaan utama vs penelitian sebelumnya

Saya pikir perusahaan belajar dari kesalahan mereka sebelumnya dan itu terlihat dalam siaran pers di atas. Mereka melakukan 322-208 dengan lebih banyak pasien tetapi yang lebih penting, dengan opsi untuk mendiskualifikasi subjek sebelum pemberian dosis. Ini dapat menghasilkan kelompok pasien yang lebih dapat dipercaya yang berarti kita dapat melihat perbandingan yang sebenarnya vs kelompok plasebo.

Etiologi/keparahan

Menjadi pelopor dalam merancang uji klinis memberi Frekuensi kebebasan tertentu dalam populasi/etiologi yang mereka targetkan. Studi sebelumnya menunjukkan di mana FX-322 bisa menjadi yang terkuat, dan ini adalah SNHL yang dipicu oleh kebisingan/tiba-tiba yang sedang dan cukup parah. Masuk akal untuk menghilangkan dua ujung spektrum keparahan karena apa yang disebut efek langit -langit yang hanya berarti pasien gangguan pendengaran ringan tidak kehilangan sel rambut yang cukup untuk mengalami dampak yang berarti dari regenerasi HC atau pasien HL yang parah juga hilang. banyak.

Kriteria inklusi/eksklusi

Kita dapat menemukan perbedaan tertentu dalam kriteria inklusi/eksklusi yang mendukung ide desain yang lebih ketat. Salah satunya adalah tingkat keparahan di mana rata-rata nada murni sekarang berkisar antara 35–85 dB, bukan sebelumnya 26–70 dB. Sebagai referensi, <25 dB menunjukkan pendengaran normal. Kali ini, bukti atau diagnosis sebelumnya neuropati pendengaran, cedera otak traumatis, gangguan pendengaran "sentral", gangguan pendengaran genetik atau riwayat gangguan pendengaran sensorineural mendadak bilateral atau gangguan pendengaran sensorineural mendadak berulang mengakibatkan eksklusi.

Dosis

Salah satu aspek yang paling menarik dan paling saya nantikan dari uji coba ini adalah dosisnya. Saya sangat positif berdasarkan wawancara dengan salah satu ahli otologi yang berpartisipasi dalam penelitian bahwa kali ini dosisnya ditingkatkan . Ini bisa sangat besar karena kita masih berbicara tentang dosis tunggal tetapi efeknya berpotensi lebih besar. Sejauh ini, dosis tertinggi yang diposting adalah 0,2 mL .

Titik akhir primer

Saya juga berharap perusahaan menetapkan titik akhir. Perusahaan belum mengungkapkan pengujian khusus yang digunakan untuk titik akhir primer untuk memaksimalkan ketelitian penelitian dan mengurangi potensi bias. Ini berarti kita harus menebak mana yang akan mereka gunakan karena ini dapat berdampak pada signifikansi hasil.

Kemungkinan besar, akan ada tes pengenalan kata (WR) secara diam-diam, menggunakan daftar kata Konsonan-Nukleus-Konsonan (CNC). Namun, WR dalam noise lebih beragam. WIN-CNC, Bamford-Kowal-Bench Speech in Noise (BKB-SIN), HINT dan Quick-SIN semuanya adalah opsi teoretis, meskipun sejauh ini perusahaan telah menggunakan dua yang pertama.

Kata -kata bersuku kata satu yang digunakan dalam WIN memberikan ukuran yang baik untuk fungsi pendengaran dasar karena efek memori kerja dan konteks linguistik pada kinerja pengenalan diminimalkan , sehingga memaksa pendengar untuk mengandalkan isyarat akustik dari target untuk memfasilitasi pengenalan. BKB-SIN menggunakan kalimat-kalimat pendek dan sangat berlebihan yang memungkinkan pemeriksaan lebih lanjut pengaruh konteks dalam hal kehilangan SNR untuk tes ucapan-dalam-kebisingan.

Dalam perbandingan keempat metode, kinerja yang lebih baik diperoleh pada bahan BKB-SIN dan HINT daripada pada bahan QuickSIN dan WIN pada kelompok dengan pendengaran normal dan gangguan. Materi yang kinerjanya lebih bergantung pada isyarat akustik daripada isyarat kontekstual (QuickSIN dan WIN) memberikan lebih banyak pemisahan antara pertunjukan pengenalan oleh pendengar dengan pendengaran normal dan pendengar dengan gangguan pendengaran daripada materi yang memiliki isyarat lebih kontekstual (BKB- SIN dan PETUNJUK). Dengan materi BKB-SIN dan HINT, secara substansial lebih banyak pendengar dengan gangguan pendengaran (22%–28%) memiliki penampilan dalam kisaran normal , yang disebabkan oleh peningkatan kontribusi kognitif yang diberikan materi pada tugas pengenalan.

Ini sangat menarik. Jika kita mengikuti ini saja, BKB-SIN — yang digunakan berkali-kali dalam penelitian sebelumnya — dapat menghasilkan lebih sedikit pemisahan pada awal dan mengurangi dampak FX-322.

Pemodelan studi

Sekarang untuk bagian yang menyenangkan. Ada satu publikasi dengan hasil, yang lainnya dibiarkan dalam kegelapan atau disajikan sebagai kumpulan analisis. Bagian pertama dari pekerjaan saya terdiri dari membedah kumpulan data (111, 112, 201) dari presentasi perusahaan . 1 0 dari 85 pasien (14,1%) menanggapi pengobatan di semua kelompok umur dan tingkat keparahan.

Bagian selanjutnya adalah memberikan perkiraan jumlah pasien dengan penyakit ringan, sedang, mod-berat dan berat dalam studi sehingga saya dapat mengecualikan pasien ringan dan berat seperti yang akan terjadi pada studi 208. Untuk ini, saya sebenarnya harus menghitung luas lingkaran yang mewakili rasio pasien dalam presentasi.

Ini memberi saya perkiraan berikut:

• ringan: 16 dalam 111 & 201, 5 dalam 112 (SNHL terkait usia); 21
• sedang: 27 dalam 111 & 201, 20 dalam 112; 47
• mod-berat: 10 dalam 111 & 201, 5 dalam 112; 15
• parah: 2 dalam 111 & 201.

Ini tanpa efek dari dosis tunggal yang berpotensi lebih tinggi dan pengukuran pendahuluan. Yang pertama akan membantu meningkatkan jumlah penanggap sementara yang kedua akan memastikan probabilitas signifikansi statistik yang lebih tinggi dengan menjaga penanggap PBO tetap rendah. Juga, saya harus berkomentar bahwa dalam studi tahun 2020, responden obat juga memiliki rasio yang sangat tinggi (21,2% vs 14,1% dalam studi lain), jadi mungkin desain studi yang lebih ketat juga berarti kehilangan beberapa responden yang lebih mudah.

Penutup

Setelah menulis semua ini, saya masih bimbang apakah saya akan berinvestasi di Perusahaan berdasarkan informasi yang tersedia. Lebih mungkin daripada tidak, prediksi Cowen tentang peluang sukses 25% tidak memperhitungkan perubahan yang dibuat dalam desain penelitian, oleh karena itu ada margin untuk diperas di sini.

Namun, saya belum berhasil menghitung margin ini, tetapi saya sedang mengusahakannya. Saya akan memposting temuan saya lebih lanjut di sini, Twitter dan Stocktwits. Jangan berinvestasi berdasarkan artikel ini.

Beri tahu saya jika Anda menganggap ini menarik dan ikuti saya di Twitter .