Cowen gab Anfang Januar seine Prognosen zu den Biotech-Katalysatoren für das erste Quartal bekannt. Ein Unternehmen stach deutlich hervor, da das Aufwärtspotenzial bei +300–500 % lag, wenn die Studie ihren primären Endpunkt erreicht. Bei diesem Unternehmen handelt es sich um Frequency Therapeutics ($FREQ) und ihr Prüfpräparat (FX-322) zur Behandlung von Schallempfindungsschwerhörigkeit (SNHL). Als potenzieller Blockbuster mit bereits gemischten Erfolgen und Misserfolgen war ich daran interessiert, ob die Vorhersage von Cowen zutreffend ist. Im Moment habe ich es geschafft, über 20 Stunden Recherche in diese kommende Phase-2b-Studie zu stecken, angefangen von einer molekularen Perspektive und präklinischen Studien über die bestehenden Studienanalysen bis hin zu den Einflussfaktoren (Studienpopulation, Einschluss/Ausschluss, Lead-in-Baseline-Messungen). , Dosierung, Endpunkte, Follow-up) der Datenauslesung.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Schallempfindungsschwerhörigkeit (SNHL) ist ein häufiges sensorisches Defizit, das durch den Verlust der Hörempfindlichkeit aufgrund einer Schädigung des peripheren Gewebes und/oder Zelltod im Hörorgan, der Cochlea, verursacht wird. Die Mechanorezeptoren der Cochlea, die inneren und äußeren Haarzellen (HCs), können sich bei erwachsenen Säugetieren nicht spontan regenerieren, sodass der Hörverlust aufgrund einer Schädigung der Haarzellen dauerhaft ist. Im Gegensatz dazu haben Haarzellen bei Nicht-Säugetier-Wirbeltieren wie Vögeln und in der Seitenlinie des Zebrafisches die Fähigkeit, sich nach Haarzellverlust zu regenerieren. Daher wird die Regeneration von Haarzellen bei Vögeln und anderen Wirbeltieren, die keine Säugetiere sind, häufig als konzeptioneller Rahmen für Versuche herangezogen, die Regeneration von Haarzellen bei Säugetieren zu fördern.

Wie hören wir?

IHC übertragen praktisch alle akustischen Informationen an das Gehirn, indem sie mechanische Energie in elektrische Energie umwandeln. Da IHC einen Eins-zu-eins-synaptischen Kontakt mit den Hörnervenfasern vom Typ I herstellen, stellen sie den einzigen Weg dar , über den akustische Informationen an das zentrale Hörsystem weitergeleitet werden. Daher würde ein massiver IHC-Verlust die Eingabe in das zentrale Hörsystem erheblich reduzieren und das Hörvermögen drastisch beeinträchtigen.

Die Messung des Hörvermögens kann mit einer Vielzahl von Werkzeugen durchgeführt werden. Im Falle von Tiermodellen können Audiogramme und Cochleogramme erstellt werden, um die Signale dieser Rezeptoren aufzuzeichnen. Das schematische Audiogramm und das schematische Cochleogramm von Chinchillas veranschaulichen die Ergebnisse, die erzielt wurden, als Carboplatin eine moderate IHC-Läsion, aber keine OHC-Schädigung hervorrief, und in diesen Fällen blieben die Schwellenwerte in Ruhe (Reintonschwelle) überraschenderweise unverändert und stiegen trotz dieser Tatsache nur sehr wenig an 40–60 % der IHC fehlten. Die obigen Ergebnisse legen nahe, dass nur ein Bruchteil der IHC- und Typ-1-Nervenfasern für normale Hörschwellen in Ruhe erforderlich sind.

Allerdings kann das Zuhören mit wenigen IHC- und Typ-I-Neuronen in schwierigeren Hörumgebungen eine große Herausforderung darstellen und unter Bedingungen mit vermindertem Signal-Rausch-Verhältnis, wie etwa bei der Erkennung von Geräuschen in lauten Umgebungen, zu Defiziten bei der Hörverarbeitung führen. Um diese Hypothese zu testen, wurden Chinchillas darauf trainiert, einen Tonstoß im Breitbandrauschen (BBN; 50 dB SPL) zu erkennen, eine Technik, die häufig zur Untersuchung der internen kritischen Bandfilter verwendet wird. Während der Basistests stiegen die Tonschwellen im BBN mit der Frequenz bis zu etwa 8 kHz und erreichten dann ein Plateau, ähnlich wie bei früheren Ergebnissen . Nach der Carboplatin-Behandlung (Zerstörung von ICHs) stiegen die Tonusschwellen im BBN bei allen Frequenzen an ; Der Anstieg des Signal-Rausch-Verhältnisses um 6–11 dB war statistisch signifikant.Wir werden auf diese Daten zurückkommen und versuchen, einige der Endpunktfehler in früheren Studien zu erklären.

Regeneration der Haarzellen

Viele regulatorische Faktoren, darunter Signalwege, Transkriptionsfaktoren und epigenetische Regulatoren, spielen bei verschiedenen Arten eine Rolle bei der Regeneration von Haarzellen. Derzeit gibt es zwei Möglichkeiten, Haarzellen im Innenohr zu regenerieren: Die eine besteht darin, dass die Stützzellen wieder in den Zellzyklus eintreten und sich zu Haarzellen differenzieren . Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass sich Stützzellen direkt in Haarzellen umwandeln . In jedem Fall hängt die Regeneration der Haarzellen nicht von der Aktivierung nur eines Signalwegs ab, sondern wird von mehreren Signalwegen koordiniert (WNTs, FGFs, BMP, Shh, Notch und andere).

Das Ziel dieser Wege sind die Leucin-reichen, wiederholungshaltigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor 5 (LGR5)-positiven ZellenEs wurde festgestellt, dass sie zu voll funktionsfähigen Haarzellen heranwachsen. Lgr5+-Zellen weisen die Eigenschaften von Haarzellen-Vorläuferzellen auf, wie z. B. Proliferation, Selbsterneuerung und Regeneration zu Haarzellen. Beispielsweise fördert die Aktivierung des WNT/βCatenin-Signals die Bildung von Haarzellen durch die Steigerung der Proliferation von Lgr5+-Vorläuferzellen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Kombination aus WNT-Signalaktivierung und Notch-Signalhemmung (durch Transdifferenzierung unterstützender Zellen) in der Cochlea neugeborener Mäuse auch die Proliferation unterstützender Zellen und die Regeneration von Haarzellen fördert. Diese Signalwege sind über Atoh1 verbunden, einen Transkriptionsfaktor, der an der Differenzierung von Neuronen im Darm und im Hörsystem beteiligt ist.

Das Fazit ist, ohne zu sehr ins Detail zu gehen, dass es schwierig ist, einen einzelnen Signalweg zur Regeneration funktionsfähiger Haarzellen zu regulieren, und dass möglicherweise eine koordinierte Regulierung mehrerer Gene erforderlich ist, um die Regeneration der Haarzellen sowie deren funktionelle Reife und Überleben wirksam zu fördern neue Haarzellen. Solange es keine Möglichkeit gibt, eine gezielte Therapie aller Signalwege zu kombinieren, müssen wir davon ausgehen, dass die folgende nachgewiesene Evidenz ausreicht, um Menschen mit SNHL zu behandeln. Das Verblassen von FX-322 wäre eine Wette darauf, was bedeutet, dass das Medikament theoretisch einfach nicht auf genügend Signalwege abzielt. Bedenken Sie jedoch, dass FX-322 die einzige Kombinationstherapie in der Pipeline gegen andere kleine Moleküle (LY3056480, Notch-Hemmung, Audion Therapeutics) oder Gene (CGF166, Atoh1-exprimierend, Novartis) ist.

CHIR99021 + VPA = FX-322

Obwohl sich Lgr5-exprimierende Stützzellen nach frühen Embryonalstadien nicht teilen oder regenerieren können, zeigten spätere Arbeiten, dass die Kombination von CHIR99021 , einem kleinen Molekül, das den Wnt-Signalweg aktiviert, und dem kleinen Molekül Valproinsäure (VPA ) zusammenwirkt, um die Proliferation von Cochlea-Haarzellen zu ermöglichen Vorläuferzellen von Mäusen, nichtmenschlichen Primaten und Menschen. In einem ex vivo ototoxischen Mausmodell induzierte die Kombination von CHIR99021 und VPA ( CV ) unterstützende Zellen zur Teilung und Regeneration von Haarzellen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Vorläuferzellen dazu gebracht werden können, sich asymmetrisch zu teilen, um sich selbst zu ersetzen und eine neue Haarzelle zu bilden. Dies steht im Gegensatz zu dem Ansatz, Stützzellen mithilfe der Atoh1-Gentherapie direkt in Haarzellen umzuwandelnoder Notch-Signalweg-Inhibitoren, die zuvor beschrieben wurden, da dieser Ansatz diese unterstützenden Zellen eliminieren würde.

Ich würde sagen, dass die bisher überzeugendsten präklinischen Daten von Hinton et al. stammen . Hier wurde CV intratypanal in einem In-vivo-Mausmodell für lärmbedingten Hörverlust angewendet. Bei der Beurteilung 5 Wochen nach der Arzneimittelverabreichung verbesserten sich die Schwellenwerte der auditorischen Hirnstammreaktion (ABR) im gesamten Hörbereich der Tiere um etwa 10 dB. Die medikamentenbehandelte Gruppe hatte über alle Frequenzen hinweg mehr Tiere mit größeren Schwellenverbesserungen als die mit Vehikel behandelten (Kontroll-)Tiere. Obwohl nicht alle Tiere auf das Medikament ansprachen, zeigten 77 % der mit Medikamenten behandelten Tiere eine Schwellenverbesserung von ≥10 dB im Vergleich zu 30 % der mit Vehikel behandelten Tiere. Darüber hinaus verbesserten einige mit Medikamenten behandelte Tiere ihre ABR-Schwellenwerte um bis zu 30 bis 35 dB.Diese Ergebnisse korrelierten mit einer höheren Anzahl innerer und äußerer Haarzellen.

Es ist ersichtlich, dass die IHC-Regeneration zahlenmäßig stärker ausgeprägt war als die OHC-Regeneration, daher wird die Frage „Wie hören wir?“ beantwortet. Der Abschnitt wird noch relevanter, wenn es darum geht, wie sich unser Gehör mit dem Prozentsatz des IHC-Verlusts verändert. Insgesamt scheinen Tiermodelle, insbesondere in vivo, die Relevanz von FX-322 bei SNHL zu bestätigen.

Abgeschlossene klinische Studien

Bisher wurde FX-322 in früheren Studien mehr als 175 Personen verabreicht. Ich werde jeden einzelnen davon besprechen und versuchen, eine kritische Sicht auf das Studiendesign und die Ergebnisse zu geben.

FX-322-201, eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Probanden mit leichtem bis mittelschwerem SNHL

Die erste am Menschen durchgeführte Studie zur Regeneration von Haarzellen erfolgte 2018 als Phase-1/2-Studie. Ziel war es, das cochleäre pharmakokinetische Profil von CV bei Meerschweinchen zu charakterisieren, anschließend FX-322 in menschlichen Perilymphproben zu messen und schließlich die Sicherheit zu bewerten und audiometrische Wirkungen von FX-322 bei Menschen mit chronischem SNHL.

Was das menschliche PK-Modell betrifft, waren die in der basalen menschlichen Cochlea erreichten Arzneimittelkonzentrationen vergleichbar mit Arzneimittelkonzentrationen, die sich bei der Proliferation von Lgr5+-Zellen und der Regeneration von Haarzellen ex vivo als wirksam erwiesen hatten. Das Modell sagte voraus, dass die Konzentrationen innerhalb von etwa 1 bis 3 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung erreicht werden und im EHF-Bereich an der Basis der Cochlea lokalisiert sein würden . Obwohl dies der Fall ist, können wir im In-vivo-Mausmodell sehen, dass die HC-Regeneration über den Frequenzbereich verteilt ist.

Audiometrische Analysen galten in dieser Studie als explorativ und vorab festgelegte statistische Analysen waren ausschließlich deskriptiv und umfassten gegebenenfalls 95 %-Konfidenzintervalle (CIs). Natürlich hätte diese Einschränkung allein in einer späteren Studie die Wirksamkeitsdaten ungültig gemacht, aber die Studie lieferte dennoch spannende Ergebnisse:

• Der Vergleich der Ausgangs- und Tag-90 -Reintonschwellenwerte zeigte bei keiner Häufigkeit statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen .
• Die Reintonbeurteilungen am 90. Tag zeigten, dass 4/15 mit FX-322 behandelte Patientenohren eine Verbesserung um 10 dB bei der höchsten Testfrequenz (8 kHz) aufwiesen, wohingegen keines der mit Placebo behandelten Ohren diese Verbesserung zeigte.
• Von den 23 Teilnehmern zeigten 10 vor der Behandlung ein Defizit in der WR-Leistung (90 %), sodass eine Hörverbesserung beurteilt werden konnte. Von diesen 10 Patienten wurden 6 mit FX-322 und 4 mit Placebo behandelt. 4/6 mit FX-322 behandelte Ohren zeigten im vorab festgelegten WR-Test statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen vom Ausgangswert bis zu 90 Tagen und übertrafen damit die erwarteten Werte der Test-Retest-Variabilität für diese Messung = absoluter mittlerer (SE) WR-Anstieg von 35,4 (5,5) . ) Prozentpunkte .
• In WR-Bewertungen zeigten die mit FX322 behandelten Ohren von Patienten über alle Zeitpunkte hinweg im Durchschnitt eine statistische Verbesserung der prozentualen Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo (p = 0,029). Die Effekte hielten während der gesamten Studie an, mit den folgenden Unterschieden im Kleinste-Quadrat-Mittelwert zwischen den Gruppen: Tag 15 Kleinste-Quadrat-Mittelwert (SE) = 18,3 % (11,0); Tag 30 = 14,2 % (11,4); Tag 60 = 21,1 % (11,4); Tag 90 = 21,9 % (11,0).
• Auch die Spracherkennung in einem lauten Hintergrund mit dem WIN verbesserte sich im Laufe der Zeit bei mit FX-322 behandelten Patientenohren, nicht jedoch bei mit Placebo behandelten Patientenohren. Die Leistung wurde als Signal-Rausch-Verhältnis (SNR; 0–24 dB) quantifiziert, das einer 50 % korrekten WR entspricht. Analysen zeigten eine signifikante Verbesserung des durchschnittlichen SNR vom Ausgangswert bis zum 90. Tag bei mit FX-322 behandelten Ohren (-1,3 dB; p = 0,012), jedoch nicht bei mit Placebo behandelten Patientenohren (-0,21 dB, p = 0,71).

Bei den Sprachwahrnehmungstests waren die Ergebnisse der Worterkennung in Ruhe (WR) überzeugend, wurden aber nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten (n=10) erfasst. Der Words-in-Noise-Test (WIN) hat mir persönlich jedoch nicht gefallen. Die Verwendung des durchschnittlichen SNR vom Ausgangswert bis Tag 90 anstelle des Prozentsatzes der richtigen Wörter war inkonsistent. Ich glaube, wenn sie die gleiche Methode wie in der ruhigen Umgebung angewendet hätten, hätten sie keine statistische Signifikanz erreicht.

Meiner Meinung nach kann diese Studie aufgrund ihrer wesentlichen Einschränkungen nicht als Entscheidungsgrundlage dienen:

• kleine Stichprobengröße (23)
• Ungleichgewicht der Ausgangswerte für die Sprachwahrnehmung zwischen der behandelten Gruppe und der Placebogruppe
• mehrere Stufen des Grundschwerhörigkeitsverlusts
• keine EHF-Audiometrie

Im März 2021 gab Frequency Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, offenen Studie an Probanden mit leichtem bis schwerem SNHL (n=33) bekannt, die darauf abzielte, den Einfluss von Injektionsbedingungen auf die Verträglichkeit zu bewerten. Den Probanden wurde FX-322 in ein Ohr injiziert, wobei das unbehandelte Ohr als Kontrolle diente. Die Hörfunktion wurde über einen Zeitraum von 90 Tagen nach der Dosierung getestet. Am Tag 90 erreichten vierunddreißig Prozent (34 %) der 32 Probanden, die die Studie abgeschlossen hatten, eine absolute Verbesserung der WR-Werte im behandelten Ohr um zehn Prozent (10 %) oder mehr. 6 zeigten statistisch signifikante Verbesserungen der WR, die über den 95 %-Konfidenzintervallen lagen. Dieser letzte Satz war nicht in ihrer Pressemitteilung enthalten.

Anschließend wurden 25 Probanden 8–12 Monate nach der FX-322-Dosierung untersucht, wobei vier Probanden (16 %) am Tag 90 Verbesserungstendenzen bei den Worterkennungswerten zeigten und bei Tests zu späteren Zeitpunkten statistisch signifikante Werte erreichten .

FX-322–112, Erwachsene mit altersbedingtem Schallempfindungsschwerhörigkeit

Bei der kürzlich abgeschlossenen Studie handelte es sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie mit 30 Personen im Alter von 66–85 Jahren mit altersbedingtem Hörverlust. Die Hauptziele der Studie bestanden darin, die lokale und systemische Sicherheit einer Einzeldosis FX-322 zu bewerten und die Hörreaktionen in einer Kohorte älterer Erwachsener zu bewerten. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 4:1 randomisiertentweder FX-322 oder Placebo auf einem Ohr zu erhalten. In der Studie wurden auch validierte Hörmessungen sowie Sicherheits-, otologische und audiologische Untersuchungen ausgewertet. Die Studie rekrutierte absichtlich Probanden ohne medizinische Vorgeschichte von lärmbedingtem oder plötzlichem sensorineuralem Hörverlust (SSNHL), Ursachen, bei denen in früheren Studien mit FX-322 verbundene Hörvorteile beobachtet wurden. Dies geschah, da das Unternehmen weiterhin Probanden mit bestimmten Formen von Hörverlust separat bewertet, um die Kohorten für zukünftige Studien besser zu verfeinern. Während der Behandlungseffekt im Vergleich zu Placebo nicht signifikant war, zeigten die Ergebnisse der FX-322–112-Studie ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, es wurden keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet und es wurden keine bedeutenden Verbesserungen in der Placebogruppe beobachtet.

FX-322–113, Erwachsene mit schwerem Schallempfindungsschwerhörigkeit

FX-322–113 ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1b-Studie zur Beurteilung der lokalen und systemischen Sicherheit einer Einzeldosis FX-322 und zur Beurteilung der Hörreaktionen in einer Kohorte von Personen mit schwerem SNHL (Reintonus). (durchschnittliches Defizit zwischen 71 und 90 Dezibel (dB) Hörpegel), eine Patientenpopulation, deren Innenohr möglicherweise erheblich geschädigt ist und bei der Cochlea-Implantate möglicherweise die einzige mögliche Intervention zur Verbesserung des Hörvermögens darstellen. Die Probanden wurden im Verhältnis 4:1 randomisiert und erhielten entweder FX-322 oder Placebo auf einem Ohr. Sicherheits-, otologische und audiologische Untersuchungen wurden an den Tagen 30 und 90 nach der Verabreichung von FX-322 oder Placebo durchgeführt. In der FX-322–113-Studie wurden Verbesserungen im BKB-SIN-Test bei vier Probanden beobachtet, die alle die 95-prozentige kritische Differenz von 3,1 dB SNR überschritten, wobei zwei Probanden eine Reaktion von 6 dB zeigten. Bei einem einzelnen Placebo-Patienten kam es zu einer Änderung von 3,6 dB. In der Studie zeigten die Probanden keine wesentlichen Veränderungen der Sprachwahrnehmungsmessungen in Ruhe, das Sicherheitsprofil in der Studie war günstig und es wurden keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet.

FX-322-202, Erwachsene mit stabilem sensorineuralem Hörverlust

An der Studie nahmen 95 Probanden mit leichtem bis mittelschwerem Schallempfindungsschwerhörigkeitsverlust teil. Alle Patienten erhielten vier wöchentliche intratympanische Injektionen, wobei keine, eine, zwei oder alle vier FX-322 und der Rest Placebo war. Es gab keine erkennbaren Unterschiede in der Hörverbesserung zwischen den Gruppen.

Es gab mehrere Fehler, die zu diesem Scheitern führten. Frequency stellte zunächst die Theorie auf, dass die wiederholten Injektionen ein Problem darstellten, und sagte, dass diese „das Ohr vorübergehend zu überfordern scheinen“ und ein ungünstiges biologisches Umfeld für die Verbesserung des Hörvermögens schaffen. Noch wichtiger war jedoch, dass das Studiendesign nicht streng genug war, um eine unvoreingenommene Auswahl der Waffen zu gewährleisten. Hier kam es zu Verbesserungen der Worterkennungswerte bei mit Placebo behandelten Patienten und bei den unbehandelten Ohren der Patienten in der aktiven Gruppe – etwas, das in anderen Studien nicht beobachtet worden war. Das Unternehmen geht davon aus, dass einige Probanden vor der Aufnahme in die Studie vorgetäuscht hatten, dass ihre Worterkennung schlechter sei, als sie tatsächlich war – daher die statistisch signifikante Verbesserung bei unbehandelten Patienten, nämlich 15,4 %.

Wie Sie sehen, sind die Ergebnisse bisher gemischt und nicht überzeugend. Es ist schwer, ein Pionier bei der Ausarbeitung klinischer Studien zu sein. Das Unternehmen verwendete verschiedene:

• Randomisierungsverhältnis (z. B. 4:1)
• Dosierung (einmalig, bis zu 4 Dosen)
• Studienpopulation (Alter, Reintondurchschnitte)
• Endpunkte der audiologischen Reaktion (BKB-SIN, WIN für Sprach-im-Lärm-Tests)

FX-322–208, die Vorfreude steigt

FX-322–208 ist eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-2b-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer einzelnen Verabreichung von FX-322 auf die Sprachwahrnehmung bei Probanden im Alter von 18–65 Jahren mit Hörverlust verbunden mit entweder lärmbedingtem oder permanentem idiopathischem plötzlichem SNHL . Die Studie umfasste 142 Teilnehmer und übertraf damit das ursprüngliche Einschreibungsziel von etwa 124. Sie wird an 28 klinischen Standorten in den USA durchgeführt.

Das Unternehmen stimmte zuvor mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration ( FDA) über die Verwendung des spezifischen primären Endpunkts Sprachwahrnehmung überein . Mit einer verbesserten Sprachwahrnehmung können Menschen Wörter klarer hören, was für Menschen mit Hörverlust ein dringender, ungedeckter Bedarf ist. Die FX-322–208-Studie basiert auf einer Power von 80 % (Signifikanzniveau 0,05), um eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der Sprachwahrnehmung am Tag 90 nach der Dosierung zu beobachten , wobei als Studienansprecher Personen definiert sind, die das obere 95 %-Konfidenzintervall überschreiten der Sprachwahrnehmungstest. Das Unternehmen hat den spezifischen Test, der für den primären Endpunkt verwendet wurde, nicht öffentlich bekannt gegeben, um die Genauigkeit der Studie zu maximieren und potenzielle Verzerrungen abzumildern.

Während der Studie nehmen die Probanden an einer Reihe audiologischer Untersuchungen teil, darunter Reintonaudiometrie , Worterkennung in Ruhe, Worterkennung im Lärm, der Tinnitus Functional Index (TFI) sowie mehrere vom Patienten berichtete Ergebnismessungen, einschließlich der firmeneigenen Messung von Frequency Reported-Outcome-Instrument (RADIAL) bei erworbenem SNHL. Alle Probanden müssen über ein dokumentiertes Audiogramm von mindestens sechs Monaten vor dem Screening verfügen und die meisten Patienten werden über einen Zeitraum von 270 Tagen nach der Dosierung untersucht . Das strenge Design der Studie umfasst eine Einführungsphase mit mehreren Basismaßnahmen . Probanden mit Instabilität der Basistests werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.Studienaudiometrie-Testsitzungen werden von externen Audiologen aufgezeichnet und überwacht, um die Konsistenz sicherzustellen und etwaige Anomalien im Zusammenhang mit der Durchführung der Tests zu identifizieren.

In früheren Studien beobachtete das Unternehmen die größte Konzentration von Verbesserungen der Sprachwahrnehmung bei Personen mit dauerhaftem plötzlichem oder lärmbedingtem sensorineuralem Hörverlust im Bereich mittelschwerer bis niedriger schwerer Hörverluste. Diese Erkenntnisse flossen in das Design und die Einschlusskriterien für die FX-322–208-Studie ein. Mehr als 200 Personen erhielten in früheren oder laufenden Studien eine einzige Injektion von FX-322, und der Arzneimittelkandidat zeigte weiterhin ein günstiges Sicherheitsprofil ohne arzneimittelbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

Hauptunterschiede zu früheren Studien

Ich denke, das Unternehmen hat aus seinen früheren Fehlern gelernt, und das zeigt sich auch in der obigen Pressemitteilung. Sie führten 322–208 mit mehr Patienten durch, aber was noch wichtiger ist, mit der Option, Probanden vor der Dosierung auszuschließen. Dies könnte zu einer vertrauenswürdigeren Patientengruppe führen, was bedeutet, dass wir einen echten Vergleich mit dem Placebo-Arm sehen können.

Ätiologie/Schweregrad

Als Pionier bei der Gestaltung klinischer Studien gibt Frequency eine gewisse Freiheit bei der Zielgruppe/Ätiologie, auf die es abzielt. Frühere Studien haben gezeigt, wo der FX-322 am stärksten sein könnte, und zwar bei mäßiger, mäßig schwerer lärmbedingter/plötzlicher SNHL. Aufgrund des sogenannten Deckeneffekts ist es sinnvoll, die beiden Enden des Schweregradspektrums zu eliminieren . Dies bedeutet lediglich, dass Patienten mit leichtem Hörverlust einfach nicht genügend Haarzellen verloren haben, um eine nennenswerte Auswirkung der HC-Regeneration zu spüren, oder dass auch Patienten mit schwerem HL verloren gehen viel.

Einschluss-/Ausschlusskriterien

Wir können bestimmte Unterschiede in den Einschluss-/Ausschlusskriterien feststellen, was die Idee eines strengeren Designs unterstützt. Einer davon ist der Schweregrad, bei dem der Reintondurchschnitt nun zwischen 35 und 85 dB liegt, statt zuvor bei 26 und 70 dB. Als Referenz gilt: <25 dB weist auf ein normales Hörvermögen hin. Diesmal führt der Nachweis oder die frühere Diagnose einer auditorischen Neuropathie, eines Schädel-Hirn-Traumas, eines „zentralen“ Hörverlusts, eines genetisch bedingten Hörverlusts oder eines bilateralen plötzlichen sensorineuralen Hörverlusts oder eines wiederkehrenden plötzlichen sensorineuralen Hörverlusts in der Vorgeschichte zum Ausschluss.

Dosierung

Einer der aufregendsten und von mir am meisten erwarteten Aspekte dieser Studie ist die Dosierung. Aufgrund eines Interviews mit einem der an der Studie beteiligten Otologen bin ich sehr zuversichtlich, dass die Dosis dieses Mal erhöht wird . Dies könnte enorm sein, da es sich immer noch um Einzeldosen handelt, die jedoch möglicherweise eine größere Wirkung haben. Bisher lag die höchste veröffentlichte Dosis bei 0,2 ml .

Primäre Endpunkte

Ich erwarte auch, dass sich das Unternehmen auf den Endpunkt einigt. Das Unternehmen hat den spezifischen Test, der für den primären Endpunkt verwendet wurde, nicht öffentlich bekannt gegeben, um die Genauigkeit der Studie zu maximieren und potenzielle Verzerrungen abzumildern. Das bedeutet, dass wir eine fundierte Vermutung darüber anstellen müssen, welche Methoden sie verwenden werden, da dies Auswirkungen auf die Aussagekraft der Ergebnisse haben kann.

Höchstwahrscheinlich wird es einen Worterkennungstest (WR) in Ruhe geben, der die Konsonant-Kern-Konsonant-Wortlisten (CNC) verwendet. Allerdings ist der WR im Rauschen vielfältiger. WIN-CNC, Bamford-Kowal-Bench Speech in Noise (BKB-SIN), HINT und Quick-SIN sind alles theoretische Optionen, obwohl das Unternehmen bisher die ersten beiden verwendet hat.

Die im WIN verwendeten einsilbigen Wörter liefern ein gutes Maß für die grundlegende Hörfunktion , da die Auswirkungen des Arbeitsgedächtnisses und des sprachlichen Kontexts auf die Erkennungsleistung minimiert werden , wodurch Zuhörer gezwungen werden, sich auf die akustischen Hinweise des Ziels zu verlassen, um die Erkennung zu erleichtern. BKB-SIN verwendet kurze , hochredundante Sätze, was eine weitere Untersuchung des Kontexteinflusses im Hinblick auf den SNR-Verlust für einen Sprache-im-Lärm-Test ermöglicht.

Im Vergleich aller vier Methoden wurde bei den BKB-SIN- und HINT-Materialien eine bessere Leistung erzielt als bei den QuickSIN- und WIN-Materialien in Gruppen mit normalem und beeinträchtigtem Hörvermögen. Die Materialien, bei denen die Leistung stärker von akustischen Hinweisen als von kontextuellen Hinweisen abhängig war (QuickSIN und WIN), sorgten für eine stärkere Trennung zwischen den Erkennungsleistungen von Zuhörern mit normalem Hörvermögen und Zuhörern mit Hörverlust als die Materialien, die mehr kontextbezogene Hinweise enthielten (BKB- SÜNDE und HINWEIS). Mit den BKB-SIN- und HINT-Materialien erzielten deutlich mehr Zuhörer mit Hörverlust (22–28 %) Leistungen im Normalbereich , was auf einen erhöhten kognitiven Beitrag der Materialien zur Erkennungsaufgabe zurückzuführen ist.

Das ist super interessant. Wenn wir dem einfach folgen, könnte BKB-SIN – das in früheren Studien mehrfach verwendet wurde – zu einer geringeren Trennung zu Studienbeginn führen und die Wirkung von FX-322 verringern.

Studienmodellierung

Nun zum spaßigen Teil. Es gab eine Veröffentlichung mit Ergebnissen, alles andere wurde entweder im Dunkeln gelassen oder als gepoolte Analyse präsentiert. Der erste Teil meiner Arbeit bestand darin, die gepoolten Daten (111, 112, 201) aus der Unternehmenspräsentation zu analysieren . 10 von 85 Patienten (14,1 %) sprachen in allen Alters- und Schweregradgruppen auf die Behandlung an.

Der nächste Teil bestand darin, eine Schätzung der Anzahl der Patienten mit leichter, mittelschwerer, mittelschwerer und schwerer Erkrankung in den Studien abzugeben, damit ich die leichten und schweren Patienten ausschließen kann, wie es in der 208-Studie der Fall sein wird. Dafür musste ich tatsächlich die Kreisfläche berechnen, die das Verhältnis der Patienten in der Präsentation darstellte.

Dies ergab für mich folgende Schätzung:

• mild: 16 bei 111 und 201, 5 bei 112 (altersbedingtes SNHL); 21
• mäßig: 27 in 111 und 201, 20 in 112; 47
• mod-schwer: 10 in 111 und 201, 5 in 112; 15
• Schwerwiegend: 2 in 111 und 201.

Dies gilt ohne Auswirkung einer möglicherweise höheren Einzeldosis und der Einleitungsmessungen. Ersteres würde dazu beitragen, die Anzahl der Antwortenden zu erhöhen, während Letzteres eine höhere Wahrscheinlichkeit einer statistischen Signifikanz gewährleisten würde, indem die Zahl der PBO-Antwortenden niedrig gehalten würde. Außerdem muss ich anmerken, dass in der Studie 202 die Zahl der auf Medikamente reagierenden Patienten ebenfalls überraschend hoch war (21,2 % gegenüber 14,1 % in anderen Studien), sodass ein strengeres Studiendesign möglicherweise auch den Verlust einiger leichter reagierender Patienten bedeuten würde.

Schließung

Nachdem ich das alles geschrieben habe, bin ich immer noch unsicher, ob ich aufgrund der verfügbaren Informationen in das Unternehmen investieren würde. Höchstwahrscheinlich berücksichtigt Cowens Prognose einer Erfolgschance von 25 % nicht die im Studiendesign vorgenommenen Änderungen, daher besteht hier Spielraum für Druck.

Allerdings ist es mir noch nicht gelungen, diese Marge zu beziffern, aber ich arbeite daran. Meine weiteren Erkenntnisse werde ich hier, auf Twitter und auf Stocktwits veröffentlichen. Investieren Sie nicht auf der Grundlage dieses Artikels.

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