발견하기: 이상 현상 찾기

과학 수업에서 학생들은 종종 기존 가설, 지속적인 데이터 수집 노력 및 확립된 모델 시스템의 잘 다져진 경로를 따르도록 배웁니다. 고문, 논문 위원회 위원 및 친목 보조금 검토자는 확실히 과학을 수행하는 데 이러한 접근 방식을 중요하게 생각합니다. 그러나 나는 다른 사람들이 보고 있는 표면 아래를 볼 필요가 있는 변형적 발견을 할 수 있는 더 큰 잠재력을 가진 또 다른 방법이 있음을 발견했습니다.

영화 매트릭스 의 끝에서, Keanu Reeves가 연기한 캐릭터 Neo는 거의 모든 사람이 갇혀 있는 가상 현실 시뮬레이션을 통해 볼 수 있는 능력을 얻습니다. 네오는 인류를 노예로 만든 기계의 요원 세 명을 바라보며 버려진 건물의 복도를 내려다보며 바닥, 벽, 천장, 요원 자체를 실시간으로 춤추고 깜박이는 녹색 빛을 내는 컴퓨터 코드로 봅니다. 그는 이 순간 자신의 현실의 더 깊은 구조를 볼 수 있는 능력을 얻었습니다. 이 통찰력을 통해 그는 단순히 그의 적 Mr. Smith를 망각으로 다시 프로그래밍함으로써 에이전트를 물리칠 수 있습니다. 허구이지만 이 장면은 발견 과정에 대한 진실을 보여줍니다. 다른 사람들이 간과하는 더 깊은 패턴을 보는 것이 돌파구를 만드는 열쇠입니다. 변칙은 이러한 더 깊은 구조를 볼 수 있는 렌즈가 될 수 있습니다.

컬럼비아에 있는 제 연구실에서 가장 흥미로운 발견 중 일부는 초기 변칙에서 나왔습니다. 약 15년 ​​전, 제 학생 중 한 명과 저는 수천 가지 약물이 세포를 죽이는 메커니즘을 체계적으로 밝히는 수단을 만들려고 노력했습니다. 우리는 세포 사멸로 알려진 세포 사멸 과정을 통해 작용하는 약물의 효과를 차단하는 ZVAD라는 사용 가능한 화학적 억제제가 있다는 것을 알고 있었습니다. 세포사멸을 유도하는 약물을 세포에 투여하면 세포가 죽게 되지만, 세포에 이러한 약물과 ZVAD를 동시에 투여하면 세포가 살아남는다.

이 전략을 사용하여 우리는 약물을 ZVAD에 의해 살해 활동이 차단된 그룹과 ZVAD에 의해 살해 활동이 차단되지 않은 그룹의 두 그룹으로 분류할 수 있음을 발견했습니다.

이 아이디어를 더 논의하면서 우리는 이 전략을 ZVAD 이외의 억제제로 확장할 수 있다는 것을 깨달았습니다. 수십 개의 추가 억제제를 수집했습니다. 각 사망 억제제가 있을 때 세포가 반응하는 패턴을 사용하여 각 치명적인 약물을 분류함으로써 우리는 지문과 유사한 각 치명적인 약물에 대한 고유한 서명을 만들었습니다.

우리는 이 지문 방법이 작용 메커니즘에 따라 약물을 분류하는 강력한 방법임을 발견했습니다. 예를 들어, 탁솔(Taxol)과 같이 임상에서 사용되는 수많은 약물은 암세포 내의 미세소관 골격을 파괴함으로써 작용합니다. 우리는 이러한 모든 미세소관 교란 약물이 유사한 특성을 가지고 있으며, 다른 메커니즘을 통해 작용하는 것으로 생각되는 살충제가 실제로 미세소관 골격을 교란함으로써 작용한다는 사실을 발견했습니다. 다음은 이 방법을 설명하는 우리가 게시한 문서입니다.

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

우리는 이 시스템을 사용하여 수천 가지 약물을 테스트하고 결과 데이터를 약물이 세포를 죽이는 다양한 메커니즘을 보여주는 큰 트리로 구성했습니다. 나무는 페이지 하단의 줄기에서 시작하여 페이지 위로 이동하면서 더 작은 가지로 반복적으로 분할되었습니다. 많은 가는 가지들이 꼭대기에서 끝나는 동안 우리는 줄기의 세 부분을 식별할 수 있었습니다. 왼쪽 줄기는 괴사 또는 조절되지 않는 세포 사멸을 유발하는 약물을 나타냅니다. 가운데 몸통은 세포사멸을 일으키는 약물을 나타냅니다. 이 두 줄기는 세포 사멸의 두 가지 주요 형태를 나타냅니다. 하지만 오른쪽에 세 번째 줄기가 있었는데, 이상하게 보였습니다.

우리는 세 번째 줄기에 화학적 에라스틴이 포함되어 있음을 확인했습니다. 거의 9년 전, 제 연구실은 RAS 발암유전자가 포함된 암세포를 선택적으로 죽이는 화학물질을 찾기 위해 수천 가지의 화학물질을 조사했습니다. 각 소형 시험관에서 살아있는 세포의 수를 감지하는 기계에서 결과가 나오면서 패턴을 조사했습니다. 테스트 데이터 행이 컴퓨터 화면에 스풀링되었습니다. 분석이 거의 끝나갈 무렵 나는 그것을 보았습니다. 테스트한 20,000개의 화학 물질 중 RAS 돌연변이 세포를 선택적으로 죽이는 화학 물질은 단 하나였습니다. 그것은 건초더미 속의 진정한 바늘이었고 우리는 이 화학적 에라스틴을 명명했습니다. 에라스틴에 대한 한 가지 흥미로운 관찰이 내 마음에 맴돌았습니다. 에라스틴이 세포 사멸을 활성화하지 않는다는 증거가 있었습니다. 그 외에도 당시에는 에라스틴이 어떻게 세포를 죽였는지 말할 수 없었습니다.

우리는 에라스틴이 세포 사멸 나무의 세 번째 줄기에 위치한다는 것을 발견했습니다. 에라스틴의 잠재력에 대한 우리의 포용은 두 가지 변칙을 통해 가능해졌습니다. 새로운 메커니즘을 통해 에라스틴 자체가 죽이고 세포 죽음 나무에서 예상치 못한 세 번째 줄기를 보는 것입니다. 이러한 이상 현상은 궁극적으로 새로운 형태의 세포 사멸로 페롭토시스를 제안하는 2012 Cell 논문으로 이어졌습니다.

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

그 이후로 저는 이상 현상을 검색하고 활용하는 것이 혁신적인 발견을 할 수 있는 귀중한 방법이라는 것을 알게 되었습니다. 과학을 시작하는 모든 사람에게 기대에 맞지 않는 생성 데이터에 특별한 주의를 기울일 것을 권장합니다. 여기에 흥미로운 돌파구의 열쇠가 있을 수 있습니다.