Hacer descubrimientos: encontrar la anomalía

En la clase de ciencias, a los estudiantes a menudo se les enseña a seguir el camino trillado de las hipótesis existentes, los esfuerzos continuos de recopilación de datos y los sistemas modelo establecidos. Los asesores, los miembros del comité de tesis y los revisores de becas ciertamente valoran este enfoque para hacer ciencia. Sin embargo, descubrí que hay otra forma que tiene un mayor potencial para hacer descubrimientos transformadores que requieren ver debajo de la superficie que todos los demás están mirando.

Al final de la película The Matrix., el personaje Neo, interpretado por Keanu Reeves, adquiere la capacidad de ver a través de la simulación de realidad virtual en la que casi todos los demás están atrapados. Mientras observa en un pasillo de un edificio abandonado a tres agentes de la máquina que ha esclavizado a la humanidad, Neo ve el piso, las paredes, el techo y a los mismos agentes como un código de computadora verde brillante, bailando y parpadeando en tiempo real. Ha ganado en este momento la habilidad de ver la estructura más profunda de su realidad. Con esta idea, finalmente puede derrotar a los agentes, simplemente reprogramando a su némesis, el Sr. Smith, en el olvido. Si bien es ficticia, esta escena ilustra una verdad sobre el proceso de descubrimiento: ver patrones más profundos que otros pasan por alto es la clave para lograr avances. Las anomalías pueden ser la lente a través de la cual ver estas estructuras más profundas.

Algunos de los descubrimientos más emocionantes en mi laboratorio en Columbia provienen de una anomalía inicial. Hace casi 15 años, uno de mis estudiantes y yo estábamos tratando de crear un medio para descubrir sistemáticamente los mecanismos por los cuales miles de medicamentos matan células. Sabíamos que había un inhibidor químico disponible llamado ZVAD que bloquearía los efectos de los medicamentos que actúan a través de un proceso de muerte celular conocido como apoptosis. Si tratamos las células con un fármaco que induce la apoptosis, las células morirán, pero si las tratamos simultáneamente con dicho fármaco y ZVAD, las células sobrevivirán.

Usando esta estrategia, descubrimos que podíamos clasificar las drogas en dos grupos: aquellas para las que ZVAD bloqueó su actividad letal y aquellas para las que ZVAD no bloqueó su actividad letal.

A medida que discutimos más esta idea, nos dimos cuenta de que podíamos extender esta estrategia a otros inhibidores además de ZVAD. Recolectamos docenas de inhibidores adicionales. Al clasificar cada fármaco letal utilizando el patrón de cómo respondieron las células en presencia de cada uno de los inhibidores de la muerte, creamos una firma única para cada fármaco letal, similar a una huella dactilar.

Descubrimos que este método de huellas dactilares era una forma poderosa de clasificar las drogas por su mecanismo de acción. Por ejemplo, numerosos fármacos de uso clínico, como Taxol, actúan alterando el esqueleto de microtúbulos dentro de las células cancerosas. Descubrimos que todos estos medicamentos que alteran los microtúbulos tenían firmas similares, y que un pesticida que se pensaba que actuaba a través de otros mecanismos en realidad funcionaba al alterar el esqueleto de los microtúbulos. Aquí está el artículo que publicamos que describe este método:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Probamos miles de medicamentos usando este sistema y organizamos los datos resultantes en un gran árbol que muestra diferentes mecanismos por los cuales los medicamentos matan células. El árbol comenzó con su tronco en la parte inferior de la página, dividiéndose repetidamente en ramas más pequeñas a medida que migraba hacia arriba en la página. Si bien había muchas ramas finas que terminaban en la parte superior, pudimos distinguir tres grandes partes del tronco. El tronco izquierdo representaba las drogas que causan necrosis o muerte celular no regulada. El tronco medio representaba fármacos que provocan apoptosis. Estos dos troncos representaban las dos formas principales de muerte celular. Pero había un tercer baúl a la derecha, que parecía ser una anomalía.

Notamos que el tercer baúl contenía la erastina química. Casi nueve años antes, mi laboratorio había estado tratando de encontrar una sustancia química que matara selectivamente las células cancerosas que contenían el oncogén RAS mediante la detección de miles de sustancias químicas para esta actividad. A medida que los resultados salían de la máquina que detectaba el número de células vivas en cada tubo de ensayo en miniatura, había examinado los patrones. Fila tras fila de datos de prueba aparecían en la pantalla de la computadora. Cerca del final del análisis, lo vi: solo una sustancia química de las 20.000 probadas que eliminaba selectivamente las células mutantes RAS. Era una verdadera aguja en un pajar, y llamamos a este químico erastina. Se me quedó grabada una observación curiosa sobre la erastina: teníamos pruebas de que la erastina no activaba la apoptosis. Más allá de eso, no pude decir en ese momento cómo la erastina mataba las células.

Descubrimos que erastin estaba ubicado en este tercer tronco de nuestro árbol de muerte celular. Nuestra aceptación del potencial de erastin fue posible gracias a dos anomalías: el propio erastin mataba a través de un nuevo mecanismo y veía un tercer tronco inesperado en el árbol de la muerte celular. Estas anomalías finalmente llevaron a nuestro artículo de Cell de 2012 que proponía la ferroptosis como una nueva forma de muerte celular:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Desde entonces, descubrí que buscar y explotar anomalías es una forma valiosa de hacer descubrimientos transformadores. Para cualquiera que se esté iniciando en la ciencia, le recomiendo que preste especial atención a los datos que genera y que no se ajustan a sus expectativas; ahí puede estar la clave de un avance emocionante.