प्रोटीन क्षरण चिकित्सा विकास: SWOT

दाना-फार्बर कैंसर संस्थान ने दृष्टिकोण की ताकत, कमजोरियों, अवसरों और खतरों का बेहतर मूल्यांकन करने के लिए लक्षित प्रोटीन क्षरण दवा विकास के लिए एसडब्ल्यूओटी विश्लेषण का उपयोग किया।

SWOT (ताकत-कमजोरी-अवसर-खतरे) विश्लेषण का उपयोग अक्सर व्यवसाय विकास और रणनीतिक योजना में किया जाता है, लेकिन इसका उपयोग तेजी से विकसित हो रहे क्षेत्रों का गंभीर विश्लेषण करने के लिए भी किया जा सकता है, जैसा कि दाना-फार्बर कैंसर संस्थान ने लक्षित प्रोटीन क्षरण (TPD) के साथ किया है। .

ताकत

* POI (रुचि का प्रोटीन) की क्षमता को लक्षित प्रोटीन क्षरण के माध्यम से सीधे "नॉक आउट" किया जा सकता है, जो त्वरित और प्रतिवर्ती है, जिससे यह CRISPR/Cas9 जैसी आनुवंशिक तकनीकों का एक अच्छा पूरक बन जाता है।

* लक्षित गिरावट प्रीक्लिनिकल लक्ष्य सत्यापन के लिए एक मूल्यवान दृष्टिकोण के रूप में उभर रही है, और टीपीडी अणुओं के कई कारणों से अन्य छोटी अणु दवाओं पर फायदे हैं, जैसे:

* टीपीडी यौगिकों को एक प्रभाव के लिए कसकर बाध्य होने की आवश्यकता नहीं है, इसलिए उनका उपयोग पीओआई के लिए किया जा सकता है जिनके पास एक परिभाषित छोटा अणु बाध्यकारी पॉकेट नहीं है, जो "गैर-ड्रगेबल" पीओआई के लिए एक अवसर प्रदान करता है।

* टीपीडी अणुओं में आमतौर पर अवरोधकों की तुलना में बेहतर चयनात्मकता होती है क्योंकि यह गैर-जटिल अवक्रमण अणुओं के गैर-विशिष्ट प्रभावों को कम करते हुए, परिसरों को बनाने के लिए अवक्रमण अणुओं, पीओआई और ई3 लिगेज पर निर्भर करता है।

* टीपीडी के सफल होने की अधिक संभावना है। यद्यपि प्रोटैक-आधारित यौगिकों की नैदानिक ​​प्रभावकारिता अभी तक स्थापित नहीं हुई है, प्रीक्लिनिकल शोध से पता चलता है कि ये अणु कम खुराक पर और लंबे समय तक कार्य कर सकते हैं।

दुर्बलता

* PROTACs के सबसे अधिक उद्धृत नुकसानों में से एक यह है कि वे लिपिंस्की के "नियम 5" (Ro5) का पालन नहीं करते हैं। नैदानिक ​​परीक्षणों में PROTACs मौखिक रूप से जैवउपलब्ध हैं और इसका समर्थन करने के लिए नए खुराक रूपों को विकसित करने की आवश्यकता है। स्पष्ट डिजाइन नियमों और सिद्धांतों की कमी है, और यह क्षेत्र काफी हद तक अनुभवजन्य है।

* ज्ञात मचान फ़ंक्शन के बिना लक्ष्यों के लिए, यह अनुमान लगाना संभव नहीं है कि क्या गिरावट की रणनीति अवरोध पर एक प्रभावकारिता लाभ प्रदान करेगी।

* हालांकि मानव जीनोम लगभग 600 E3 लिगेज को एन्कोड करता है (जिनमें से सभी मध्यस्थता सर्वव्यापी नहीं हैं), वर्तमान में PROTAC-मध्यस्थता लक्ष्यीकरण के लिए कम प्रकार के E3 लिगेज उपलब्ध हैं, जो CRBN और VHL में केंद्रित हैं, और E3 लिगेज के विस्तार के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है। पूल।

* PROTAC गतिविधि इसी तरह एक क्लासिक घंटी के आकार की एकाग्रता निर्भरता ("हुक प्रभाव") द्वारा विशेषता है। PROTAC अणु उच्च सांद्रता पर POI या E3 लिगेज पर बाध्यकारी साइटों को संतृप्त कर सकते हैं, आवश्यक टर्नरी परिसरों के गठन को रोक सकते हैं। नतीजतन, गतिविधि कम हो जाती है और प्रेरित गिरावट बाधित होती है।

अवसरों

* "आणविक जैल" और PROTACs सहित छोटे अणु डिग्रेडर, प्रोटिओम के लिए शक्तिशाली अनुसंधान उपकरण बन रहे हैं।

* हार्मोन रिसेप्टर्स , किनेसेस और ब्रोमोडोमैन अब PROTACs के लिए सबसे आम दवा लक्ष्य हैं, जबकि आणविक जैल ज्यादातर ट्रांसक्रिप्शन कारकों को लक्षित करते हैं, और औषधीय रूप से प्रासंगिक डिग्रेडेबल प्रोटिओम भविष्य में एक नया लक्ष्य बनने की संभावना है।

* रासायनिक रूप से प्रेरित डिमराइज़र (CIDs) ऐसे यौगिक हैं जो दो प्रोटीनों को एक साथ झंकार कर अलग-अलग कार्यों के साथ डिमेरिक काइमेरा उत्पन्न करते हैं। टीपीडी छोटे अणुओं के रूपांतरण पर आधारित एक सीआईडी ​​है जो यूबिकिटिन लिगेज को छोटे अणुओं में भर्ती करता है जो पीओआई के लिए फॉस्फोराइलेशन प्राप्त करने के लिए फॉस्फेटेस की भर्ती करते हैं, जिससे प्रोटीन के विशेष रूप से पोस्ट-ट्रांसलेशनल परिवर्तन की अनुमति मिलती है।

धमकी

* सर्वव्यापी-प्रोटिएसम प्रणाली, अवक्रमित अणुओं के कार्य और अन्य जैविक समझ की कमी है। अधिकांश लक्षित गिरावट अध्ययन वर्तमान में इस बात पर केंद्रित हैं कि क्लिनिक में जितनी जल्दी हो सके, और बुनियादी अध्ययन जैसे कि नए यूबिकिटिन लिगेज सबस्ट्रेट्स, डिग्रेडेड प्रोटीन के वितरण और शारीरिक कार्य, टीपीडी उपयोग के बाद एपिजेनेटिक परिवर्तन, और दवा प्रतिरोध तंत्र नहीं किया जा रहा है। गहन छानबीन की।

* आरएनएआई दवा अनुसंधान को एक बार सर्वशक्तिमान माना जाता था, जिसमें सभी लक्ष्यों के लिए ड्रगेबिलिटी हासिल करने की क्षमता थी, लेकिन ऐसा नहीं था। टीपीडी का उपयोग उन लक्ष्यों के लिए जीवन रक्षक के रूप में भी किया गया था जिन्हें नशा नहीं किया जा सकता था, लेकिन नैदानिक ​​विकास अपेक्षा से धीमा था, और हमें अंततः पता चला कि यह केवल व्यक्तिगत लक्ष्यों के लिए उपयुक्त था।