Revertir el envejecimiento con reprogramación epigenética

Desde que los humanos han existido, o desde que los filósofos y teólogos medievales desarrollaron el concepto de que el tiempo es finito, reconocemos que cualquier organismo vivo eventualmente experimentará la muerte. Esta comprensión de la mortalidad le da valor a la vida y nos impulsa a hacer las cosas que hacemos todos los días.

Sin embargo, con los avances recientes en el campo de la longevidad humana, podemos rechazar la idea de que la muerte sea inamovible. Hemos hecho descubrimientos que insinúan la posibilidad de extender nuestro período de salud y curar muchas de las enfermedades que amenazan a la humanidad. Incluso hemos revertido este proceso de envejecimiento en ratones, y no estamos tan lejos de hacer lo mismo con los humanos.

Pero antes de entrar en todas esas cosas geniales, demos un paso atrás y volvamos a evaluar qué es realmente el envejecimiento .

El proceso de envejecimiento

Piense en los coches. Con el tiempo, las piezas se desgastan, el metal se oxida, los filtros se obstruyen, etc.

Lo mismo sucede con nuestros cuerpos. El daño oxidativo, el acortamiento de los telómeros y la exposición a la radiación son algunos de los muchos procesos que contribuyen a la teoría del desgaste del envejecimiento .

La teoría del desgaste considera que las células son como calcetines que solo duran un tiempo antes de que se desgasten o se agujereen. Pueden remendarse solos, como calcetines, pero solo un número limitado de veces antes de que ya no funcionen. -Mark Stibich, doctorado, FIDSA

Pero también es importante reconocer que hay más de una teoría del envejecimiento. La teoría del desgaste es solo una de muchas. Existe la teoría inmunológica, la teoría endocrina, la teoría de los radicales libres, y la lista continúa. Pero en este artículo, nos centraremos en la teoría de la información del envejecimiento , que lo une todo.

Una revisión de la epigenética

Cada célula de tu cuerpo tiene acceso a tu genoma completo. Una célula de la piel contiene el mismo conjunto de instrucciones de ADN que una célula del hígado. Sin embargo, las funciones de los dos tipos de células son completamente diferentes. Ahora, ¿por qué es esto?

Esto se debe a cambios en el epigenoma , que determina cómo se expresa su ADN. Ahora, aunque no cambian su secuencia de ADN real, tienen el poder de determinar cómo se lee la secuencia .

Pero, ¿cómo funciona esto exactamente?

Hay dos mecanismos principales en los que se puede inducir la supresión o activación de genes, siendo el primero la modificación de histonas . En nuestras células, el ADN nuclear está muy compacto en forma de cromatinas, que se enrollan alrededor de proteínas en forma de carrete llamadas histonas .

Cuando las histonas se 'enrollan' estrechamente o se agrupan estrechamente, las proteínas que transcriben o 'leen' el gen tienen problemas para acceder al ADN. Esto da como resultado que ese gen en particular sea inactivado . Por otro lado, cuando las histonas se 'desenrollan' o se empaquetan sueltas, las proteínas que 'leen' el gen pueden acceder fácilmente al ADN; por lo tanto, activándolo .

Otra forma en que se puede regular la expresión génica es a través de un proceso llamado metilación del ADN .

La metilación del ADN funciona agregando un grupo metilo (CH₃) al nucleótido de citosina del ADN, que luego inhibirá la transcripción de ese gen. En otras palabras, estos grupos metilo resaltan ciertas regiones de su ADN e indican si están activados o no.

Estos patrones de activación/desactivación de genes forman marcas de histonas , que representan la información epigenética en nuestras células. Lo que hace que esto sea tan significativo es que le dice a la célula qué tipo de célula debe ser. Es lo que permite que una célula de la piel sea una célula de la piel y que una célula del hígado sea una célula del hígado.

Pero, ¿cómo se relaciona esto con el envejecimiento?

La teoría de la información del envejecimiento

La teoría de la información sobre el envejecimiento desarrollada por David Sinclair, AO, Ph.D., implica que la pérdida de información epigenética es lo que principalmente causa el envejecimiento.

Todos los días hay trillones de rupturas de doble cadena de ADN en nuestros cuerpos. Estas rupturas ocurren debido a la radiación natural, las reacciones químicas dentro de la célula y, ocasionalmente, durante la división celular. Pero dado que estas rupturas ocurren con bastante frecuencia, nuestras células están bien preparadas para ellas y hacen un trabajo suficiente para repararlas.

Sin embargo, como muchos procesos naturales, a veces las cosas salen mal. En el esfuerzo que realizan nuestras células para volver a unir los cromosomas y restablecer la estructura del epigenoma, hay ocasiones en las que no lo logran. Las histonas no regresan a los lugares correctos y la metilación del ADN ocurre en lugares donde no debería. Esta interrupción en la expresión génica también se conoce como ruido epigenético .

La acumulación de ruido epigenético hace que las células pierdan su información epigenética y olviden qué tipo de célula se suponía que eran. En otras palabras, pierden su identidad .

Cuando una o dos de nuestras células se ven afectadas por esto, apenas lo notamos. Pero a medida que más y más células pierdan su identidad, comenzaremos a notar una disminución en nuestra salud. Desarrollamos síntomas de envejecimiento y nos volvemos más susceptibles a enfermedades como el Alzheimer o el cáncer.

Una mirada más profunda a la metilación del ADN y los relojes epigenéticos

Como se explicó anteriormente, la metilación del ADN es otra forma en que se puede regular la expresión génica. Es un mecanismo epigenético que involucra la transferencia de un grupo metilo (CH₃) a un sitio CpG (secciones del genoma donde los nucleótidos de citosina son seguidos por nucleótidos de guanina). Cuando los grupos metilo se unen al nucleótido de citosina, forman 5-metilcitosina (forma metilada de citosina).

Cuando los nucleótidos de citosina se metilan, la transcripción de genes se reprime profundamente, lo que impide que el ADN se transcriba en ARN. Hacerlo de manera controlada es lo que naturalmente distingue ciertos tipos de células y diferencia sus propiedades únicas.

Sin embargo, se encuentra que los cambios en estos patrones de metilación están directamente asociados con el proceso de envejecimiento. En general, estos cambios incluyen hipermetilación local e hipometilación global , que son características epigenéticas típicas de la senescencia (el término biológico para el envejecimiento).

Usando estos patrones de cambios en la metilación, podemos desarrollar relojes biológicos que predicen el proceso de envejecimiento. Uno de los cuales se llama el " Reloj de Horvath ". Nombrado en honor a Steve Horvath, Ph.D., este reloj determina la edad biológica de un organismo en función de los niveles de metilación del ADN.

Podemos leer estos relojes biológicos y decirte cuántos años tienes realmente . Cronológicamente, podrías tener 40 años. Pero biológicamente podrías tener 50.

De hecho, podemos usar estas tasas y patrones de metilación, y podemos determinar las posibilidades de desarrollar enfermedades terminales, e incluso predecir cuándo vas a morir .

Pero la verdadera pregunta es, ¿podemos ralentizar esto? O mejor aún, ¿podemos restablecer el sistema, la estructura epigenética, para que nuestras células puedan funcionar como solían hacerlo?

Reprogramación epigenética

Hay varias formas en las que podemos rejuvenecer nuestros cuerpos y extender nuestro período de salud: restricción calórica, ayuno intermitente, suplementos de NAD o incluso tomar senolíticos para eliminar las células senescentes. Todas estas son formas en las que podemos ralentizar el ritmo del envejecimiento.

Pero, ¿cómo podemos revertir el envejecimiento?

Primero, debemos desarrollar una comprensión de los Factores de Yamanaka . Los factores de Yamanaka (también conocidos como genes OSKM) son cuatro genes que son muy críticos para la producción de células madre pluripotentes (células con el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula) a partir de células somáticas . En otras palabras, estos factores pueden convertir las células adultas en células madre cuando se sobreexpresan. Y lo hace eliminando cualquier metilación dentro de la célula.

En 2020, se publicó un artículo de The Sinclair Lab en la Escuela de Medicina de Harvard, que informa que el ojo de un ratón fue reprogramado epigenéticamente . Pero en lugar de usar los cuatro factores de Yamanaka, el equipo solo usó tres : Oct4 , Sox2 y Klf4 . Esto permitió que la célula del nervio óptico restaurara sus patrones juveniles de metilación del ADN mientras evitaba que la célula se restableciera por completo en una célula madre. En otras palabras, las células nerviosas tenían su edad biológica invertida, pero aún conservaban su identidad celular.

Con este descubrimiento innovador, el equipo no solo ha demostrado que es posible extender nuestro período de salud, sino que también ha demostrado que es posible revertir el envejecimiento. ¿Y cuántas veces podemos hacer esto? Tal vez sea dos veces. O tal vez es doscientas veces. ¿Quién sabe?

Hacia dónde nos dirigimos a continuación

A menudo aceptamos que el envejecimiento es un proceso natural y que no podemos hacer nada al respecto. Pero en todo caso, el envejecimiento es una enfermedad en sí misma. A medida que envejecemos, nuestros cuerpos pierden su capacidad para combatir enfermedades como resultado de la pérdida de información epigenética. Y debido a esto, nos volvemos mucho más susceptibles a otras enfermedades degenerativas como el Alzheimer, el Parkinson, la osteoporosis o el cáncer; para nombrar unos pocos.

En nuestro mundo actual, pasamos aproximadamente treinta años experimentando una disminución de nuestra salud y los últimos veinte soportando una enfermedad hasta que finalmente conduce a la muerte.

Pero, ¿y si este no fuera el caso? ¿Qué pasaría si los síntomas del envejecimiento y las enfermedades que lo siguen fueran cosas de las que no tuviéramos que preocuparnos?

¿Vale la pena la investigación? ¿Se considera incluso natural ?

Como respuesta a eso, nada de lo que hacen los humanos hoy en día es puramente natural. Tratar de prevenir directamente la causa raíz del envejecimiento no es diferente a trasplantar órganos o tratar el cáncer con quimioterapia. Hemos evolucionado con el tiempo para aprender y controlar las cosas que solían controlarnos.

Aunque estamos muy lejos de restablecer cada una de nuestras ~37 billones de células en nuestros cuerpos, es bastante concebible imaginar un mundo en el que la terapia génica pueda usarse para tratar enfermedades relacionadas con la edad. Con avances increíbles como la reprogramación celular (probada en ratones), el campo de la longevidad humana continúa trabajando hacia un futuro libre de enfermedades.