Idéia biotecnológica do dia: Cabaletta Bio

A Cabaletta Bio está desenvolvendo construções de terapia celular para distúrbios imunológicos, aproveitando os aprendizados da oncologia e um relacionamento com a Penn para permitir uma fabricação econômica durante o desenvolvimento inicial. Os ensaios iniciais se concentraram em construções para Pênfigo Vulgar (PV) e Miastenia Gravis (MG) usando células T receptoras de autoanticorpos quiméricas “CAART”. Ao contrário do CAR-T convencional em oncologia, eles têm como alvo autoanticorpos muito específicos. Não vou gastar muito tempo com essas construções porque a proposta de valor mudou drasticamente para sua nova construção CAR-T orientada para CD-19, embora valha a pena revisar a experiência brevemente para ajudar a explicar a ação do preço das ações e o sentimento do investidor nos últimos 2 anos.

As construções CAART podem oferecer uma solução elegante para esgotar as células B específicas do antígeno subjacente, que por sua vez podem oferecer tratamentos curativos. A intenção era inicialmente evitar a necessidade de condicionamento e ser tão direcionado que haveria toxicidades limitadas. Até o momento, no entanto, pelo menos nas primeiras coortes de expansão da dose de PV, não houve sinal definitivo de eficácia, mesmo até 2,5 bilhões de células. Eles estão inscrevendo agora uma coorte com pré-condicionamento, o que pode mudar o perfil, mas não está claro se funcionará. Mesmo que isso aconteça, o tratamento teria que oferecer curas muito duradouras com toxicidades limitadas para ser uma boa proposta de valor porque muitos pacientes têm algum sucesso com rituximabe (50% de remissões), pelo menos na PV.

Isso ajuda a explicar a ação do preço das ações, onde a ação caiu para um valor de mercado de ~ $ 25 milhões no final de setembro, um valor de empresa negativo incrivelmente barato de $ 75 milhões. Mesmo sem a reviravolta notável que estava prestes a ocorrer, a ação provavelmente não merecia esse grande desconto, visto que ainda há alguma chance de sucesso com o CAART.

o pivô

No início de outubro, a Cabaletta Bio girou para adicionar uma nova modalidade de tratamento chamada CARTA (células T do receptor de antígeno quimérico para autoimunidade) com sua primeira construção chamada CABA-201. Isso usa um produto CAR-T muito mais convencional (pelo menos de uma perspectiva oncológica) para geralmente esgotar as células B e redefinir o sistema imunológico. Aparentemente, esta parece ser uma abordagem menos elegante para doenças autoimunes, mas dados recentes publicados sobre uma construção CARTA por um grupo acadêmico na Alemanha mostraram que, de fato, pode ser altamente eficaz e relativamente seguro do ponto de vista da toxicidade.

Esses dados recentes são críticos para a proposição de valor, então irei abordá-los com mais detalhes aqui. Os dados são de Georg Schett e colegas na Alemanha interrogando uma construção anti-CD-19 CAR-T com um domínio coestimulatório 4–1BB em 5 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES). Os pacientes receberam pré-condicionamento com ciclofosfamida e fludarabina. Segue um resumo dos resultados:

• Respostas clínicas duradouras e completas em todos os 5 pacientes sem nenhuma medicação concomitante para LES.
• Nenhum anti-dsDNA detectado em todos os pacientes após 3 meses
• Respostas e eliminação de anti-dsDNA mantidas após acompanhamento máximo de 5 a 17 meses.
• Todos os anticorpos associados ao LES reduzidos
• Sem neurotoxicidade e 1 caso leve de SRC.
• Novas células B reapareceram em todos os pacientes após 2 a 5 meses
• As novas células eram principalmente células B IgM e IgD imaturas, em vez das células B pré-terapia em expansão, apoiando a ideia de uma redefinição do sistema imunológico.

Existem duas empresas que estão posicionadas de maneira única para aproveitar essas descobertas reveladoras. Uma delas é a Kyverna, uma empresa privada que licenciou uma construção semelhante do NIH no início de 2022 e recentemente recebeu autorização do IND para testar essa construção na nefrite lúpica (um subconjunto mais grave de pacientes com LES). Eles são apoiados por investidores especializados experientes e também pela Gilead. O outro é Cabaletta, que já tem experiência no domínio do CAR-T autoimune, além da fabricação de células CAR-T autoimunes e relacionamentos com investigadores de ensaios clínicos. Quando a Cabaletta licenciou recentemente um linker CD-19 da IASO para completar sua construção CARTA, eles também garantiram o Dr. Georg Schett como consultor para acesso exclusivo a novos achados translacionais para seu trabalho em SLE e outras indicações.

Semelhante ao CAR-T para indicações de oncologia hematológica, não deve ser difícil para essas empresas desenvolver construtos semelhantes ao usado por Schett e seus colegas. O fato de a Kyverna ter passado recentemente pela liberação do IND também é um bom presságio para um caminho regulatório direto ou, pelo menos, que os reguladores entendam a necessidade não atendida e sejam flexíveis nos caminhos para o mercado.

Implicações

Quando os primeiros pacientes com leucemia tiveram respostas completas com o CAR-T, dez anos atrás, houve um grande interesse da indústria. Isso desencadeou uma corrida ao mercado liderada por Juno e Kite, que eventualmente provaram isso e foram ambos comprados pela grande indústria farmacêutica por US$ 9 e US$ 12 bilhões, respectivamente. É preciso perguntar, o mesmo poderia acontecer com Cabaletta e Kyverna? Sim, existem os riscos (descritos abaixo), mas não os vejo maiores do que eram para Kite e Juno. No mínimo, os 10 anos de aprendizado em oncologia e a experiência recente de Cabaletta devem significar que há menor risco técnico. E as oportunidades de mercado aqui são enormes.

O LES sozinho é uma grande oportunidade (~160.000 pacientes apenas nos EUA), mas quando você considera que poderia funcionar em outras grandes indicações mediadas por células B, como miosite (~30.000 pacientes nos EUA), esclerose sistêmica (~30.000 pacientes nos EUA), PV (~ 15 mil pacientes nos EUA), MG (~ 50 mil pacientes nos EUA), esclerose múltipla (~ 400 mil pacientes nos EUA), doença de Crohn (~ 500 mil pacientes nos EUA), artrite reumatóide (> 1 milhão de pacientes nos EUA) e muitos mais, o conjunto de oportunidades pode ser imenso. Lembre-se de que o CAR-T para oncologia só provou ser comprovado em indicações de oncologia hematológica, que é inferior a 100 mil pacientes coletivos nos EUA, e ainda comandou as altas compras de Kite e Juno por US $ 21 bilhões juntos.

Com um valor de mercado de menos de US$ 200 milhões, conclui-se que o potencial de crescimento da Cabaletta Bio decorrente do sucesso no SLE é enorme. Inúmeras vezes vimos o dinheiro inundar as plataformas de biotecnologia com a promessa de ter impactos descomunais na saúde, seja CRISPR, mRNA, RNAi ou terapia celular para oncologia. Acredito que é por isso que a ação voltou rapidamente a uma posição EV positiva após o pivô CARTA, e pode haver muito mais espaço para alta no curto e longo prazo.

Há também algumas razões mais gerais e específicas da indústria de biotecnologia para gostar de Cabaletta como um investimento. Considerando que muitas indicações e modalidades estão repletas de hipercompetição, o valor da escassez dos dois principais concorrentes aqui é atraente. Além disso, ao contrário de algumas modalidades mais recentes, temos uma boa prova inicial de dados de conceito para reduzir drasticamente o risco técnico. E como vimos nas indicações de terapia celular oncológica, o “produto” é uma construção e protocolo de expansão celular que pode ser ajustado com base na tolerância, eficácia e sucesso do enxerto, sem voltar à prancheta se precisar ser otimizado.

Áreas de Risco

As principais áreas de risco que vejo são:

1) Se Schett et al. tiveram “sorte” com a seleção e os resultados dos pacientes e, em pacientes futuros, o construto não funciona tão bem. Como na oncologia, espero que haja falhas do paciente, mas, considerando especialmente os dados sorológicos, acho muito improvável que a eficácia caia drasticamente.

2) Grande parte do efeito se deve ao pré-condicionamento. Eu vejo isso como improvável por causa dos dados sorológicos convincentes e uma vez que vários pacientes receberam doses mais altas de ciclofosfamida antes e responderam apenas temporariamente.

3) Os pacientes podem recidivar em breve. Se os pacientes tivessem apenas remissões duradouras por 1 a 2 anos, isso limitaria o custo-efetividade e a atratividade da terapia. Todos os dados até agora sugerem uma reinicialização do sistema imunológico sem anticorpos anti-DNA de fita dupla, portanto, seria improvável. Além disso, se isso se comporta como um transplante de células-tronco muito menos arriscado, há dados que sustentam a durabilidade de muitos anos. Já vimos na oncologia uma durabilidade de dez anos e contando em alguns pacientes. Se os pacientes com LES recaírem após 5 a 10 anos, eles poderiam ser tratados novamente e acho que ainda faria sentido econômico para esse tipo de terapia celular.

4) Safety and tolerability. We could see serious adverse events in future studies. Given that there was only mild CRS and no neurological toxicity in the first 5 patients it bodes well for tolerability of the procedure and treatment. This study used a 1 million cells per kg dose (about 70 million cells), which is lower than the range of approved cell doses for many oncological CAR-T treatments. Also, one of the concerns with CAR-T or these conditioning regimens is always compromising the immune system and making patients susceptible to infection. Here, while there will certainly be a period of transient risk while the immune system resets, we have seen a nice return of healthy immune function in these patients so far, without SLE antibody increases.

5) Preocupações com PI. Os únicos impedimentos de PI possíveis que eu poderia pensar são patentes de método de uso, mas duvido que sejam amplos o suficiente para sobrecarregá-los. Uma breve pesquisa não revelou nenhum pedido de patente que eu pudesse encontrar de Schett e colegas nesta área. Mesmo que houvesse aplicações de método de uso, certamente as publicações da arte anterior especularam terapias CD-19 CAR-T para doenças autoimunes nos anos seguintes ao sucesso inicial do CAR-T há dez anos, portanto, essas reivindicações provavelmente seriam bastante limitadas, se não inválidas.

Like any biotech company, there are of course financing risks. Cabaletta Bio will undoubtedly do dilutive financings to capitalize on the many opportunities in SLE and expansion indications. They claim to have enough cash to get through proof of concept data for CABA-201 but a raise should be expected well before then. The key here is strong pricing with health care specialist investors. If they offer warrants or steep discounts to the market price it would worry me that this management team may not be the best for driving shareholder value. The good news is that so far, despite the obvious recent investor interest, they did not raise at a negative enterprise value shortly after the CARTA pivot. I also like it that the CEO has quite a bit of skin in the game, with over 1.8 million shares of his own, and he recently bought more after the CARTA pivot.

Linhas do tempo

Cabaletta está planejando arquivar um IND no CABA-201 no 1S 2023 e devemos ver os primeiros dados POC no 1S 2024. Também haverá atualizações nos programas CAART ao longo do próximo ano.

For those balking at the 12–18 month timeline to first CABA-201 data, a broader look at all the moving parts in this rapidly evolving space reveals quite a number of nearer term catalysts. Besides the IND filing in 1H 2023, Schett and colleagues are likely to publish case studies on other indications including myositis, which could expand the implied market opportunity. I expect other translational data may be published that looks at the viability of other autoimmune indications. Plus eventually a follow-up on the Schett study patients will need to be published, which will shed light on the longitudinal effectiveness of these constructs. Furthermore, if Kyverna’s patient data comes out first (end of 2023?), and if it mirrors what we are seeing in the Schett study, it will show that the study was not an anomaly, and that these treatment results can be reproduced with similar constructs.

Para Cabaletta, os ensaios de PV e MG poderiam mostrar melhores resultados com condicionamento, mas não acho provável, nem é provável que resulte em inflexões de valor significativas, dadas as populações menores e terapias alternativas. Eu me pergunto se é possível mudar para essas indicações de doenças com CABA-201, no entanto.

Embora à primeira vista o cronograma da licença IASO para IND possa parecer agressivo, Cabaletta tem trabalhado na fabricação do CABA-201 em modo furtivo desde o segundo trimestre, bem antes do acordo para licenciar o vinculador CD-19 para IASO. Eles afirmam ter um risco translacional bastante reduzido, já incluindo a reprodução de estudos in vitro publicados no linker (in vivo em andamento).

Conclusão

Os notáveis ​​dados recentes do estudo de Schett no LES podem levar a um interesse significativo da indústria no campo nascente da terapia com células CAR-T para doenças autoimunes. A Cabaletta Bio, uma empresa de plataforma de biotecnologia barata, parece estar bem posicionada para estar na vanguarda, potencialmente oferecendo tratamentos curativos para centenas de milhares de pacientes com doenças autoimunes carentes.

Alguns links úteis

Publicação histórica do estudo da medicina da natureza por Schett et. al (atrás do paywall)

Boa Revisão do Estudo de Medicina da Natureza

Mais recente webcast para investidores da Cabaletta:

https://wsw.com/webcast/evercore29/register.aspx?conf=evercore29&page=caba&url=https://wsw.com/webcast/evercore29/caba/2296650

Chamada de estilingues com Gerhard Kronke, um dos investigadores do estudo de Schett:

https://slingshotinsights.com/projects/2371

Divulgação: sou comprador da Cabaletta Bio e isso não é um conselho de investimento.

Adendo: Escrevo estes resumos para testar minha tese e solicitar feedback. Se você tiver pontos adicionais ou preocupações sobre a tese de qualquer tipo, por favor, adicione ao meu tópico postado no Twitter ou envie-me um DM.