A Cowen iniciou suas previsões sobre os catalisadores de biotecnologia do primeiro trimestre no início de janeiro. Uma empresa se destacou enormemente, pois a vantagem foi definida em +300–500% se o estudo atingir seu objetivo primário. Esta empresa é a Frequency Therapeutics ($FREQ) e seu medicamento experimental (FX-322) para o tratamento da perda auditiva neurossensorial (SNHL). Como um blockbuster em potencial com um histórico de sucessos e fracassos mistos, eu estava interessado em saber se a previsão de Cowen é precisa. No momento, consegui colocar mais de 20 horas de pesquisa neste próximo estudo de fase 2b, começando de uma perspectiva molecular e ensaios pré-clínicos por meio das análises de estudo existentes para os fatores de impacto (população de estudo, inclusão/exclusão, medições iniciais de linha de base , dosagem, endpoints, acompanhamento) da leitura de dados.

Formação Científica

A perda auditiva neurossensorial (PANS) é um déficit sensorial comum causado pela perda da sensibilidade auditiva devido a dano tecidual periférico e/ou morte celular no órgão auditivo, a cóclea. Os mecanorreceptores da cóclea, as células ciliadas internas e externas (HCs), não podem se regenerar espontaneamente em mamíferos adultos, portanto, a perda auditiva devido a danos nas células ciliadas é permanente. Em contraste, as células ciliadas em vertebrados não mamíferos, como pássaros e na linha lateral do peixe-zebra, têm a capacidade de se regenerar após a perda das células ciliadas. Portanto, a regeneração de células ciliadas em aves e outros vertebrados não mamíferos é comumente invocada como uma estrutura conceitual para tentativas de promover a regeneração de células ciliadas em mamíferos.

Como ouvimos?

O IHC transmite praticamente todas as informações acústicas ao cérebro, convertendo energia mecânica em energia elétrica. Uma vez que os IHC fazem contato sináptico um-para-um com as fibras do nervo auditivo tipo I, eles fornecem o único caminho através do qual a informação acústica é retransmitida para o sistema auditivo central. Portanto, a perda maciça de IHC reduziria muito a entrada no sistema auditivo central e deveria interromper drasticamente a audição.

A medição da audição pode ser feita com um grande número de ferramentas. No caso de modelos animais, o audiograma e o cocleograma podem ser usados ​​para registrar os sinais desses receptores. O audiograma esquemático e o cocleograma esquemático de chinchilas ilustram os resultados obtidos quando a carboplatina induziu uma lesão moderada de IHC, mas nenhum dano de OHC e, nesses casos, os limiares no silêncio (limiar de tom puro) foram surpreendentemente inalterados , aumentando muito pouco apesar do fato de que 40-60% do IHC estavam faltando. Os resultados acima sugerem que apenas uma fração de IHC e fibras nervosas do tipo 1 são necessárias para limiares auditivos normais no silêncio.

No entanto, ouvir com poucos neurônios IHC e tipo I pode ser extremamente desafiador em ambientes auditivos mais difíceis e pode resultar em déficits de processamento auditivo em condições com diminuição da relação sinal-ruído, como a detecção de sons em ambientes ruidosos. Para testar essa hipótese, chinchilas foram treinadas para detectar uma explosão de tom em ruído de banda larga (BBN; 50 dB SPL), uma técnica frequentemente usada para investigar os filtros internos de banda crítica. Durante o teste de linha de base, os limiares de tom em BBN aumentaram com a frequência até cerca de 8 kHz e depois se estabilizaram de maneira semelhante aos resultados anteriores . Após o tratamento com carboplatina (destruindo ICHs), os limiares tonais em BBN aumentaram em todas as frequências ; o aumento de 6–11 dB nas relações sinal/ruído foi estatisticamente significativo.Voltaremos a esses dados, tentando explicar algumas das falhas de endpoint em estudos anteriores.

Regeneração de células capilares

Muitos fatores reguladores, incluindo vias de sinalização, fatores de transcrição e reguladores epigenéticos, desempenham papéis na regeneração de células ciliadas em várias espécies. Atualmente, existem duas maneiras principais de regenerar as células ciliadas no ouvido interno: uma é que as células de suporte reentram no ciclo celular e se diferenciam em células ciliadas . Outra maneira é que as células de suporte se transdiferenciarão diretamente em células ciliadas . De qualquer forma, a regeneração das células ciliadas não depende da ativação de apenas uma via de sinalização, mas é coordenada por múltiplas vias de sinalização (WNTs, FGFs, BMP, Shh, Notch e outras).

O alvo dessas vias são as células positivas para o receptor 5 (LGR5) rico em leucina contendo proteínas G acopladasque foram encontrados para crescer em células ciliadas totalmente funcionais. As células Lgr5+ têm as características das células progenitoras de células ciliadas, como proliferação, autorrenovação e regeneração em células ciliadas. Por exemplo, a ativação do sinal WNT/βcatenina promove a formação de células ciliadas por meio do aumento da proliferação de células progenitoras Lgr5+. Além disso, a combinação de ativação do sinal WNT e inibição do sinal Notch (através da transdiferenciação celular de suporte) na cóclea de camundongos recém-nascidos também demonstrou promover a proliferação de células de suporte e a regeneração de células ciliadas. Essas vias são conectadas por Atoh1, um fator de transcrição que está envolvido na diferenciação de neurônios no intestino e no sistema auditivo.

O ponto principal é, sem entrar em muitos detalhes, que é difícil regular uma única via de sinal para regenerar células ciliadas funcionais e pode exigir regulação coordenada de múltiplos genes para promover efetivamente a regeneração das células ciliadas e a maturidade funcional e sobrevivência de novas células ciliadas. Como não há como combinar uma terapia direcionada para todas as vias, temos que acreditar que as evidências demonstradas a seguir são suficientes para tratar pessoas com PASN. Desvanecer o FX-322 seria uma aposta nisso, o que significa que, em teoria, a droga simplesmente não tem como alvo caminhos suficientes. Tenha em mente, porém, que o FX-322 é a única terapia de combinação em andamento contra outra molécula pequena (LY3056480, inibição de Notch, Audion Therapeutics) ou gene (CGF166, expressão de Atoh1, Novartis).

CHIR99021 + VPA = FX-322

Embora as células de suporte que expressam Lgr5 não possam se dividir ou se regenerar após os estágios embrionários iniciais, trabalhos posteriores mostraram que a combinação de CHIR99021 , um ativador da via Wnt de molécula pequena, e o ácido valpróico de molécula pequena (VPA ) atuam juntos para permitir a proliferação de células ciliadas cocleares células progenitoras de camundongos, primatas não humanos e humanos. Em um modelo ototóxico ex vivo de camundongo, a combinação de CHIR99021 e VPA ( CV ) induziu células de suporte a se dividir e regenerar células ciliadas. Esses achados sugerem que esses progenitores podem ser induzidos a se dividir assimetricamente para se substituir e formar uma nova célula ciliada. Isso contrasta com a abordagem de converter células de suporte diretamente em células ciliadas usando a terapia genética Atoh1ou inibidores da via Notch descritos anteriormente, pois essa abordagem eliminaria essas células de suporte.

Até o momento, eu diria que os dados pré-clínicos mais convincentes vêm de Hinton et al . Aqui, o CV foi aplicado por via intratimpânica em um modelo de camundongo in vivo de perda auditiva induzida por ruído. Quando avaliados 5 semanas após a administração do medicamento, os limiares de resposta auditiva do tronco encefálico (ABR) melhoraram aproximadamente 10 dB em toda a faixa de audição dos animais. O grupo tratado com droga teve mais animais com melhorias de limiar maiores em todas as frequências do que os animais tratados com veículo (controle). Embora nem todos os animais tenham respondido ao fármaco, 77% dos animais tratados com o fármaco mostraram uma melhora do limiar ≥10 dB em comparação com 30% dos animais tratados com veículo. Além disso, alguns animais tratados com drogas melhoraram seus limiares de ABR em até 30 a 35 dB.Esses resultados correlacionaram-se com um número maior de números de células ciliadas internas e externas.

É visível que a regeneração IHC foi mais proeminente em números do que OHC, portanto o “Como ouvimos?” A seção torna-se ainda mais relevante em relação a como nossa audição muda com o percentual de perda de IHQ. Em suma, os modelos animais, especialmente in vivo, parecem confirmar a relevância do FX-322 na PASN.

Ensaios Clínicos Concluídos

Até o momento, mais de 175 indivíduos receberam doses de FX-322 em estudos anteriores. Vou discutir cada um deles, tentando fornecer uma visão crítica sobre o desenho do estudo e os resultados.

FX-322-201, um estudo randomizado controlado por placebo de indivíduos com PASN leve a moderadamente grave

O primeiro estudo em humanos de regeneração de células ciliadas ocorreu como um estudo de fase 1/2 em 2018. Os objetivos eram caracterizar o perfil farmacocinético coclear de CV em cobaias, medir o FX-322 em amostras de perilinfa humana e, finalmente, avaliar a segurança e efeitos audiométricos do FX-322 em humanos com PASN crônica.

Quanto ao modelo PK humano, as concentrações de drogas alcançadas na cóclea humana basal foram comparáveis ​​às concentrações de drogas que se mostraram eficazes na proliferação de células Lgr5+ e na regeneração de células ciliadas ex vivo. O modelo previu que as concentrações seriam alcançadas em aproximadamente 1 a 3 horas após a administração do medicamento e estariam localizadas na faixa EHF na base da cóclea . Mesmo assim, podemos ver no modelo de camundongo in vivo que a regeneração de HC é distribuída ao longo da faixa de frequência.

As análises audiométricas foram consideradas exploratórias neste estudo e as análises estatísticas pré-especificadas foram exclusivamente descritivas e incluíram intervalos de confiança (ICs) de 95%, conforme apropriado. É claro que em um estudo posterior, essa limitação por si só teria invalidado os dados de eficácia, mas o estudo retornou resultados empolgantes, no entanto:

• A comparação dos limiares de tom puro da linha de base e do dia 90 não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em qualquer frequência .
• As avaliações de tom puro do dia 90 mostraram que 4/15 orelhas de pacientes tratadas com FX-322 apresentaram melhora de 10 dB na frequência de teste mais alta (8 kHz), enquanto nenhuma orelha tratada com placebo apresentou esse nível de melhora.
• Dos 23 participantes, 10 apresentaram déficit no desempenho da WR (90%) antes do tratamento, portanto, puderam ser avaliados quanto à melhora auditiva. Destes 10 pacientes, 6 foram tratados com FX-322 e 4 com placebo. 4/6 As orelhas tratadas com FX-322 mostraram melhorias estatisticamente significativas e clinicamente significativas desde a linha de base até 90 dias no teste WR pré-especificado, excedendo os níveis esperados de variabilidade teste-reteste para esta medida = média absoluta (SE) aumento WR de 35,4 ( 5,5 ) pontos percentuais .
• Nas avaliações de WR , as orelhas dos pacientes tratados com FX322 mostraram uma melhora estatística na variação percentual das pontuações iniciais versus placebo em média em todos os pontos de tempo (p = 0,029). Os efeitos foram sustentados ao longo do estudo, com as seguintes diferenças médias de mínimos quadrados entre os grupos: Dia 15 média de mínimos quadrados (SE) = 18,3% (11,0); Dia 30 = 14,2% (11,4); Dia 60 = 21,1% (11,4); Dia 90 = 21,9% (11,0).
• O reconhecimento de fala em um ambiente ruidoso usando o WIN também melhorou ao longo do tempo para os ouvidos de pacientes tratados com FX-322, mas não para os ouvidos de pacientes tratados com placebo. O desempenho foi quantificado como a relação sinal-ruído (SNR; 0–24 dB) consistente com 50% de WR correto. As análises mostraram uma melhora significativa no SNR médio desde a linha de base até o dia 90 em ouvidos tratados com FX-322 (-1,3 dB; p = 0,012), mas não em ouvidos de pacientes tratados com placebo (-0,21 dB, p = 0,71).

Quanto aos testes de percepção de fala, os escores de reconhecimento de palavras em silêncio (WR) foram convincentes, mas registrados em apenas um pequeno número de pacientes (n = 10). Eu pessoalmente não gostei do teste de palavras com ruído (WIN). Usar o SNR médio desde a linha de base até o dia 90 em vez da % de palavras corretas foi inconsistente. Acredito que, se tivessem aplicado o mesmo método do ambiente silencioso, não teriam alcançado significância estatística.

Na minha opinião, este estudo não pode servir de base para a tomada de decisão devido às suas principais limitações:

• pequeno tamanho da amostra (23)
• desequilíbrio de pontuações de percepção de fala de linha de base entre os grupos tratados e placebo
• vários níveis de perda auditiva de linha de base
• sem audiometria EHF

Em março de 2021, a Frequency anunciou dados de um estudo multicêntrico, randomizado e aberto de indivíduos com SNHL leve a grave (n = 33) projetado para avaliar o impacto das condições de injeção na tolerabilidade. Os indivíduos foram injetados em um ouvido com FX-322, com o ouvido não tratado como controle. A função auditiva foi testada ao longo de 90 dias após a dosagem. No dia 90, trinta e quatro por cento (34%) dos 32 indivíduos que completaram o estudo alcançaram uma melhora absoluta de dez por cento (10%) ou mais nas pontuações de WR na orelha tratada. 6 mostraram melhorias estatisticamente significativas na RC, ultrapassando os intervalos de confiança de 95%. Esta última frase não foi incluída em seu comunicado de imprensa.

Vinte e cinco indivíduos foram posteriormente avaliados em 8–12 meses após a dosagem de FX-322, com quatro indivíduos (16%) que mostraram tendências de melhora nas pontuações de reconhecimento de palavras no dia 90 atingindo pontuações estatisticamente significativas quando testadas nos pontos de tempo posteriores .

FX-322–112, adultos com perda auditiva neurossensorial relacionada à idade

O estudo recentemente concluído foi um estudo de segurança duplo-cego, controlado por placebo, randomizado e multicêntrico com 30 indivíduos de 66 a 85 anos com perda auditiva relacionada à idade. Os objetivos primários do estudo foram avaliar a segurança local e sistêmica de uma dose única de FX-322 e avaliar as respostas auditivas em uma coorte de adultos mais velhos. Os participantes do estudo foram randomizados 4:1receber FX-322 ou placebo em um ouvido. Medidas auditivas validadas, bem como avaliações de segurança, otológicas e audiológicas também foram avaliadas no estudo. Por design, o estudo recrutou indivíduos sem histórico médico de perda auditiva neurossensorial súbita ou induzida por ruído (SSNHL), etiologias em que os benefícios auditivos associados ao FX-322 foram observados em estudos anteriores. Isso foi feito porque a Empresa continua avaliando separadamente indivíduos com formas específicas de perda auditiva para refinar melhor as coortes para estudos futuros. Embora o efeito do tratamento não tenha sido significativo em comparação com o placebo, os resultados do estudo FX-322-112 mostraram um perfil favorável de segurança e tolerabilidade, nenhum evento adverso grave relacionado ao tratamento foi relatado e nenhuma melhora significativa no grupo placebo foi observada.

FX-322–113, Adultos com perda auditiva neurossensorial grave

FX-322–113 é um estudo de Fase 1b duplo-cego, controlado por placebo, projetado para avaliar a segurança local e sistêmica de uma dose única de FX-322 e para avaliar as respostas auditivas em uma coorte de indivíduos com PANS grave (tonalidade pura). déficit médio entre 71–90 decibéis (dB) nível de audição), uma população de pacientes que pode ter danos consideráveis ​​em seus ouvidos internos e onde os implantes cocleares podem ser a única intervenção potencial para melhorar a audição. Os indivíduos foram randomizados 4:1 e receberam FX-322 ou placebo em um ouvido. As avaliações de segurança, otológicas e audiológicas foram realizadas nos dias 30 e 90 após a administração de FX-322 ou placebo. No estudo FX-322–113, foram observadas melhorias no teste BKB-SIN em quatro indivíduos, todos os quais excederam a diferença crítica de 95 por cento de 3,1 dB SNR, com dois indivíduos apresentando uma resposta de 6 dB. Um único paciente placebo teve uma alteração de 3,6 dB. No estudo, os indivíduos não mostraram mudanças substanciais nas medidas de percepção da fala em silêncio, o perfil de segurança no estudo foi favorável e não houve relatos de eventos adversos sérios relacionados ao tratamento.

FX-322-202, Adultos com perda auditiva neurossensorial estável

O estudo inscreveu 95 indivíduos com perda auditiva neurossensorial leve a moderadamente severa. Todos os pacientes receberam quatro injeções intratimpânicas semanais, sendo nenhuma, uma, duas ou todas as quatro injeções FX-322 e o restante placebo. Não houve diferenças discerníveis nas melhorias auditivas entre nenhum dos grupos.

Houve vários erros que levaram a esse fracasso. Em primeiro lugar, Frequency teorizou que as injeções repetidas eram um problema, dizendo que estas “parecem sobrecarregar temporariamente o ouvido”, criando um ambiente biológico desfavorável para melhorar a audição. Porém, mais importante, o desenho do estudo não foi rigoroso o suficiente para garantir a seleção imparcial dos braços. houve melhorias nas pontuações de reconhecimento de palavras em pacientes tratados com placebo e nas orelhas não tratadas dos pacientes do grupo ativo - algo que não havia sido observado em outros ensaios. A empresa acredita que alguns participantes fingiram que seu reconhecimento de palavras era pior do que realmente era para serem incluídos no estudo - daí a melhora em pacientes não tratados, ou seja, 15,4%, o que foi estatisticamente significativo.

Como você pode ver, os resultados são mistos e não são convincentes até agora. É difícil ser pioneiro na elaboração de ensaios clínicos. A empresa usou diferentes:

• taxa de randomização (por exemplo, 4:1)
• dosagem (única, até 4 doses)
• população de estudo (idade, médias de tom puro)
• endpoints de resposta audiológica (BKB-SIN, WIN para teste de fala em ruído)

FX-322–208, antecipação aumentando

FX-322-208 é um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico de Fase 2b, projetado para avaliar a eficácia de uma única administração de FX-322 na percepção da fala em indivíduos com idade entre 18 e 65 anos com perda auditiva associada a PASN súbita idiopática permanente ou induzida por ruído . O estudo inscreveu 142 participantes, excedendo a meta de inscrição original de aproximadamente 124 , e está sendo conduzido em 28 centros clínicos nos EUA.

A empresa alinhou-se anteriormente com a Food and Drug Administration ( FDA) dos EUA sobre o uso do endpoint primário de percepção de fala específico . Com uma percepção de fala aprimorada, os indivíduos podem ouvir as palavras com mais clareza, uma necessidade crítica não atendida para indivíduos com perda auditiva. O estudo FX-322–208 tem poder de 80% (nível de significância de 0,05) para observar uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na percepção da fala no dia 90 após a dosagem , com respondentes do estudo definidos como indivíduos que excedem o intervalo de confiança superior de 95% em o teste de percepção da fala. A empresa não divulgou publicamente o teste específico usado para o endpoint primário para maximizar o rigor do estudo e mitigar possíveis vieses.

Durante o estudo, os indivíduos participam de uma série de exames audiológicos, incluindo audiometria de tom puro , reconhecimento de palavras no silêncio, reconhecimento de palavras no ruído, o Tinnitus Functional Index (TFI) , bem como várias medidas de resultados relatados pelo paciente, incluindo o paciente proprietário da Frequency instrumento de resultado relatado (RADIAL) em SNHL adquirida. Todos os indivíduos devem ter um audiograma documentado de pelo menos seis meses antes da triagem e a maioria dos pacientes é avaliada durante um período de 270 dias após a dosagem . O desenho rigoroso do estudo inclui uma fase inicial com várias medidas de linha de base . Indivíduos com instabilidade dos testes basais são desqualificados para participação no estudo.As sessões de teste de audiometria do estudo são gravadas e monitoradas por fonoaudiólogos terceirizados para garantir a consistência e identificar quaisquer anomalias relacionadas à forma como os testes foram conduzidos.

Em estudos anteriores, a Empresa observou a maior concentração de melhoras na percepção da fala em indivíduos com perda auditiva neurossensorial permanente súbita ou induzida por ruído na faixa de perda auditiva moderada a grave. Esses aprendizados informaram os critérios de design e inclusão para o estudo FX-322–208. Mais de 200 indivíduos receberam uma única injeção de FX-322 em estudos anteriores ou em andamento, e o candidato a medicamento continuou a exibir um perfil de segurança favorável, sem eventos adversos graves relacionados ao medicamento.

Principais diferenças em relação a estudos anteriores

Acho que a empresa aprendeu com seus erros anteriores e mostra isso no comunicado à imprensa acima. Eles conduziram 322–208 com mais pacientes, mas o mais importante, com a opção de desqualificar os indivíduos antes da dosagem. Isso pode resultar em um grupo de pacientes mais confiável, o que significa que podemos ver uma comparação real em relação ao braço do placebo.

Etiologia/gravidade

Ser o pioneiro na concepção de ensaios clínicos dá à Frequency uma certa liberdade na população/etiologia a que se destinam. Estudos anteriores mostraram onde o FX-322 poderia ser o mais forte, e este é o SNHL moderado, moderadamente grave induzido por ruído/súbito. Faz sentido eliminar os dois extremos do espectro de gravidade por causa do chamado efeito teto , que significa apenas que pacientes com perda auditiva leve simplesmente não perderam células ciliadas suficientes para experimentar um impacto significativo da regeneração de HC ou pacientes com LH grave também perderam muito.

Critérios de inclusão/exclusão

Podemos encontrar algumas diferenças nos critérios de inclusão/exclusão que apoiam a ideia de um design mais rigoroso. Uma é a gravidade em que a média do tom puro agora varia entre 35–85 dB, em vez dos anteriores 26–70 dB. Para referência, <25 dB indica audição normal. Desta vez, evidência ou diagnóstico prévio de neuropatia auditiva, traumatismo cranioencefálico, perda auditiva “central”, perda auditiva genética ou história de perda auditiva neurossensorial súbita bilateral ou perda auditiva neurossensorial súbita recorrente resulta em exclusão.

Dosagem

Um dos aspectos mais emocionantes e mais esperados deste teste é a dosagem. Estou muito confiante, com base em uma entrevista com um dos otologistas que participou do estudo, de que a dose foi aumentada desta vez . Isso pode ser enorme, pois ainda estamos falando de doses únicas, mas com efeito potencialmente maior. Até agora, a dose mais alta postada foi de 0,2 mL .

Endpoints primários

Também espero que a empresa se estabeleça no ponto final. A empresa não divulgou publicamente o teste específico usado para o endpoint primário para maximizar o rigor do estudo e mitigar possíveis vieses. Isso significa que temos que adivinhar quais eles vão usar, porque isso pode ter um impacto na significância dos resultados.

Muito provavelmente, haverá um teste de reconhecimento de palavras (WR) em silêncio, usando as listas de palavras Consoant-Nucleus-Consonant (CNC). No entanto, o WR no ruído é mais diversificado. WIN-CNC, Bamford-Kowal-Bench Speech in Noise (BKB-SIN), HINT e Quick-SIN são todas opções teóricas, embora a empresa tenha usado as duas primeiras até agora.

As palavras monossilábicas usadas no WIN fornecem uma boa medida da função auditiva básica porque os efeitos da memória de trabalho e do contexto linguístico no desempenho do reconhecimento são minimizados , forçando os ouvintes a confiar nas pistas acústicas do alvo para facilitar o reconhecimento. O BKB-SIN usa sentenças curtas e altamente redundantes que permitem um exame mais aprofundado da influência do contexto em termos de perda de SNR para um teste de fala com ruído.

Na comparação dos quatro métodos, obteve-se melhor desempenho nos materiais BKB-SIN e HINT do que nos materiais QuickSIN e WIN nos grupos com audição normal e deficiente. Os materiais nos quais o desempenho era mais dependente de pistas acústicas do que pistas contextuais (QuickSIN e WIN) forneceram mais separação entre as performances de reconhecimento dos ouvintes com audição normal e dos ouvintes com perda auditiva do que os materiais que tinham mais pistas contextuais (BKB- PECADO e DICA). Com os materiais BKB-SIN e HINT, substancialmente mais ouvintes com perda auditiva (22% a 28%) tiveram desempenhos na faixa normal , o que é atribuível a uma contribuição cognitiva aumentada que os materiais fizeram para a tarefa de reconhecimento.

Isso é superinteressante. Se apenas seguirmos isso, o BKB-SIN - que foi usado várias vezes em estudos anteriores - pode resultar em menos separação na linha de base e reduzir o impacto do FX-322.

modelagem de estudo

Agora a parte divertida. Houve uma publicação com resultados, todo o resto foi deixado no escuro ou apresentado como uma análise agrupada. A primeira parte do meu trabalho consistiu em dissecar os dados agrupados (111, 112, 201) da apresentação da empresa . 10 de 85 pacientes (14,1%) responderam ao tratamento em todos os grupos de idade e gravidade.

A próxima parte foi dar uma estimativa do número de pacientes com doença leve, moderada, moderadamente grave e grave nos estudos para que eu pudesse excluir os pacientes leves e graves como será no estudo 208. Para isso, na verdade, tive que calcular a área dos círculos que representavam a proporção de pacientes na apresentação.

Isso me deu a seguinte estimativa:

• leve: 16 em 111 e 201, 5 em 112 (SNHL relacionada à idade); 21
• moderado: 27 em 111 e 201, 20 em 112; 47
• mod-severo: 10 em 111 e 201, 5 em 112; 15
• grave: 2 em 111 e 201.

Isso não tem efeito de uma dose única potencialmente mais alta e das medições de introdução. O primeiro ajudaria a aumentar o número de respondentes, enquanto o último garantiria uma maior probabilidade de significância estatística, mantendo baixo o número de respondentes PBO. Além disso, devo comentar que no estudo 202, os respondedores a medicamentos também tiveram uma proporção surpreendentemente alta (21,2% contra 14,1% em outros estudos); portanto, talvez um desenho de estudo mais rigoroso também significasse a perda de alguns respondedores mais fáceis.

Fecho

Depois de escrever tudo isso, ainda estou em dúvida se investiria na Empresa com base nas informações disponíveis. Mais provavelmente, a previsão de 25% de chance de sucesso de Cowen não leva em conta as mudanças feitas no desenho do estudo, portanto, há uma margem para apertar aqui.

Mas ainda não consegui quantificar essa margem, mas estou trabalhando nisso. Vou postar minhas descobertas adicionais aqui, Twitter e Stocktwits. Não invista com base neste artigo.

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