Обращение вспять старения с помощью эпигенетического перепрограммирования

С тех пор, как существуют люди, или с тех пор, как средневековые философы и теологи разработали концепцию конечности времени, мы признаем, что любой живой организм в конце концов испытает смерть. Такое понимание смертности придает жизни ценность и побуждает нас делать то, что мы делаем каждый день.

Однако благодаря недавним прорывам в области человеческого долголетия мы можем отвергнуть идею о том, что смерть высечена в камне. Мы сделали открытия, намекающие на возможность продлить срок нашего здоровья и вылечить многие болезни, угрожающие человечеству. Мы даже обратили этот процесс старения у мышей, и мы не так уж далеки от того, чтобы сделать то же самое с людьми.

Но прежде чем мы перейдем ко всем этим интересным вещам, давайте сделаем шаг назад и переоценим, что такое старение на самом деле .

Процесс старения

Подумайте об автомобилях. Со временем детали изнашиваются, металл ржавеет, фильтры засоряются и так далее.

То же самое происходит и с нашими телами. Окислительное повреждение, укорочение теломер и воздействие радиации — вот некоторые из многих процессов, которые способствуют теории старения изнашивания .

Теория износа рассматривает клетки как носки, которые служат ровно столько, сколько нужно, прежде чем они изнашиваются или дырявятся. Они могут залатать себя, как носки, но только столько раз, прежде чем они просто перестанут работать. -Марк Стибич, доктор философии, FIDSA

Но также важно признать, что существует более одной теории старения. Теория износа — лишь одна из многих. Есть иммунологическая теория, эндокринная теория, теория свободных радикалов, и этот список можно продолжить. Но в этой статье мы сосредоточимся на информационной теории старения , которая связывает все это воедино.

Обзор эпигенетики

Каждая клетка вашего тела имеет доступ к вашему полному геному. Клетка кожи содержит тот же набор инструкций ДНК, что и клетка печени. Однако функции двух типов клеток совершенно разные. Теперь, почему это?

Это связано с изменениями в эпигеноме , который определяет, как экспрессируется ваша ДНК. Теперь, хотя они и не изменяют вашу настоящую последовательность ДНК, они обладают способностью определять, как эта последовательность считывается .

Но как именно это работает?

Существует два основных механизма, с помощью которых можно индуцировать супрессию или активацию генов, первым из которых является модификация гистонов . В наших клетках ядерная ДНК плотно упакована в виде хроматина, который намотан вокруг катушечных белков, называемых гистонами .

Когда гистоны плотно «наматываются» или становятся плотно упакованными, белки, которые транскрибируют или «считывают» ген, имеют проблемы с доступом к ДНК. Это приводит к инактивации этого конкретного гена . С другой стороны, когда гистоны «раскручиваются» или становятся неплотно упакованными, белки, «читающие» ген, могут легко получить доступ к ДНК; таким образом, активируя его.

Еще одним способом регулирования экспрессии генов является процесс, называемый метилированием ДНК .

Метилирование ДНК работает путем добавления метильной группы (CH3) к цитозиновому нуклеотиду ДНК, что затем будет ингибировать транскрипцию этого гена. Другими словами, эти метильные группы выделяют определенные области вашей ДНК и указывают, активированы они или нет.

Эти паттерны активации/инактивации генов формируют гистоновые метки , которые представляют собой эпигенетическую информацию в наших клетках. Что делает это настолько важным, так это то, что он сообщает клетке, к какому типу относится клетка. Это то, что позволяет клетке кожи быть клеткой кожи, а клетке печени быть клеткой печени.

Но как это связано со старением?

Информационная теория старения

Информационная теория старения, разработанная Дэвидом Синклером, доктором философии, предполагает, что потеря эпигенетической информации является основной причиной старения.

Каждый день в нашем организме происходят триллионы двухцепочечных разрывов ДНК. Эти разрывы происходят из-за естественного излучения, химических реакций внутри клетки и иногда во время клеточного деления. Но так как эти поломки случаются довольно часто, то наши клетки хорошо к ним подготовлены и выполняют достаточную работу по ремонту.

Однако, как и многие естественные процессы, иногда что-то идет не так. Наши клетки пытаются склеить хромосомы вместе и перезагрузить структуру эпигенома, но иногда им это не удается. Гистоны не возвращаются в нужные места, а метилирование ДНК происходит там, где не должно. Это нарушение экспрессии генов также известно как эпигенетический шум .

Накопление эпигенетического шума приводит к тому, что клетки теряют свою эпигенетическую информацию и забывают, каким типом клеток они должны были быть. Другими словами, они теряют свою идентичность .

Когда одна или две наши клетки затронуты этим, мы едва ли заметим это. Но по мере того, как все больше и больше клеток теряют свою идентичность, мы начинаем замечать ухудшение нашего здоровья. У нас появляются симптомы старения, и мы становимся более восприимчивыми к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера или рак.

Более глубокий взгляд на метилирование ДНК и эпигенетические часы

Как объяснялось ранее, метилирование ДНК — это еще один способ регулирования экспрессии генов. Это эпигенетический механизм, который включает перенос метильной группы (CH3) на сайт CpG (участки генома, где за нуклеотидами цитозина следуют нуклеотиды гуанина). Когда метильные группы связываются с нуклеотидом цитозина, они образуют 5-метилцитозин (метилированная форма цитозина).

Когда цитозиновые нуклеотиды метилированы, транскрипция генов сильно подавляется, что предотвращает транскрипцию ДНК в РНК. Делать это контролируемым образом — это то, что естественным образом отличает определенные типы клеток и их уникальные свойства.

Однако обнаружено, что изменения в этих моделях метилирования напрямую связаны с процессом старения. В целом, эти изменения включают локальное гиперметилирование и глобальное гипометилирование , которые являются типичными эпигенетическими признаками старения (биологический термин для обозначения старения).

Используя эти закономерности изменений метилирования, мы можем разработать биологические часы, которые предсказывают процесс старения. Одна из них называется « Часы Хорвата» . Эти часы, названные в честь Стива Хорвата, доктора философии, определяют биологический возраст организма на основе уровней метилирования ДНК.

Мы можем прочитать эти биологические часы и сказать вам, сколько вам лет на самом деле . Хронологически вам может быть 40. Но биологически вам может быть 50.

На самом деле, мы можем использовать эти скорости и модели метилирования, и мы можем определить вероятность развития неизлечимых заболеваний и даже предсказать, когда вы умрете .

Но реальный вопрос в том, можем ли мы замедлить это? Или, что еще лучше, можем ли мы перезагрузить систему, эпигенетическую структуру, чтобы наши клетки могли функционировать так, как раньше?

Эпигенетическое перепрограммирование

Есть несколько способов омолодить наше тело и увеличить продолжительность жизни: ограничение калорий, прерывистое голодание, добавки NAD или даже прием сенолитиков для очистки стареющих клеток. Это все способы, которыми мы можем замедлить скорость старения.

Но как мы можем обратить старение вспять?

Во-первых, мы должны развить понимание Факторов Яманаки . Факторы Яманаки (также называемые генами OSKM) представляют собой четыре гена, которые очень важны для производства плюрипотентных стволовых клеток (клеток, способных развиваться в клетки любого типа) из соматических клеток . Другими словами, эти факторы могут превращать взрослые клетки в стволовые клетки, когда они чрезмерно экспрессируются. И он делает это, удаляя любое метилирование внутри клетки.

В 2020 году в лаборатории Синклера Гарвардской медицинской школы была опубликована статья , в которой сообщалось, что глаз мыши был эпигенетически перепрограммирован . Но вместо того, чтобы использовать все четыре фактора Яманаки, команда использовала только три : Oct4 , Sox2 и Klf4 . Это позволило клетке зрительного нерва восстановить свои юношеские модели метилирования ДНК, предотвратив при этом полную перезагрузку клетки в стволовую. Другими словами, нервные клетки изменили свой биологический возраст, но сохранили свою клеточную идентичность.

С этим новаторским открытием команда не только доказала, что возможно продлить срок нашего здоровья, но также доказала, что возможно обратить старение вспять . И сколько раз мы можем это сделать? Может быть, это дважды. Или, может быть, в двести раз. Кто знает?

Куда мы направляемся дальше

Мы часто принимаем старение как естественный процесс и ничего не можем с этим поделать. Но если уж на то пошло, старение — это болезнь сама по себе. С возрастом наши тела теряют способность бороться с болезнями из-за потери эпигенетической информации. И из-за этого мы становимся гораздо более восприимчивыми к другим дегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеопороз или рак; назвать несколько.

В нашем нынешнем мире мы проводим примерно тридцать лет, испытывая ухудшение нашего здоровья, а последние двадцать лет переносим болезнь, пока она в конечном итоге не приводит к смерти.

Но что, если это было не так? Что, если бы симптомы старения и болезни, которые за ними следуют, были бы теми вещами, о которых нам не нужно было бы беспокоиться?

Стоит ли проводить расследование? Это вообще считается натуральным ?

В ответ на это, все, что люди делают в наши дни, не является чисто естественным. Попытка непосредственно предотвратить первопричину старения ничем не отличается от пересадки органов или лечения рака с помощью химиотерапии. Со временем мы эволюционировали, чтобы учиться и контролировать то, что раньше контролировало нас.

Хотя мы очень далеки от того, чтобы перезагрузить каждую из примерно 37 триллионов клеток нашего тела, представить себе мир, в котором генную терапию можно будет использовать для лечения возрастных заболеваний, вполне реально. Благодаря невероятным прорывам, таким как клеточное перепрограммирование (проверено на мышах), область человеческого долголетия продолжает работать в направлении свободного от болезней будущего.