Как работают гены BRCA

Благодаря статье New York Times за 2013 год мы все знаем о решении Анджелины Джоли сделать профилактическую двойную мастэктомию, чтобы снизить риск развития рака груди в будущем. Ее откровенные комментарии показали, что у нее есть как сильная семейная история болезни, так и, на основе результатов генетического тестирования, мутированная форма гена, известного как BRCA1, который дает ей 87-процентную вероятность рака груди и 50-процентную вероятность. рака яичников [источник: Джоли ]. Столкнувшись с этой реальностью, которая может быть более или менее серьезной для разных людей, она решила удалить обе груди, прежде чем клетки, составляющие ее молочные железы, превратятся в раковые клетки, способные к неконтролируемому росту.

Если процедура защитит ее от этой болезни, как показывает вероятность, ей будет нужно поблагодарить многих: генетических консультантов , хирургов и, конечно же, ее семью.

Мэри-Клэр Кинг не может входить в этот список. Профессор генома и медицинской генетики Вашингтонского университета, Кинг помог раскрыть генетические основы унаследованного рака груди. Ее работа привела сначала к открытию BRCA1 в 1994 году, а затем, год спустя, к BRCA2. Женщины (и, как выясняется, мужчины тоже), несущие мутировавшие формы этих генов, гораздо более склонны к развитию ряда видов рака, включая рак груди, яичников и простаты.

Сама Кинг часто указывает на другого высокопоставленного лица - Поля Брока, французского патологоанатома, который впервые предположил в 1860-х годах, что рак груди может передаваться по наследству. Жена Брока страдала от рака груди с ранним началом, и когда он изучил ее генеалогическое древо, он обнаружил, что болезнь можно проследить через четыре поколения. Когда Кинг пошла назвать ген, который она обнаружила, она хотела назвать его BROCA в честь француза, но ей было разрешено только четыре буквы. Последнее название - BRCA - сокращает «Broca», означая « br east ca ncer» и, возможно, даже Беркли, Калифорния, где Кинг выполняла свою докторскую работу [источник: Чек ].

Помимо номенклатуры, гены BRCA представляют собой историю успеха современной генетики, доказывая, что биомаркеры могут надежно предсказать предрасположенность человека к развитию заболевания или состояния. Десять лет назад воодушевленные успехом проекта «Геном человека», мыслители пообещали, что наступит время, когда биологические молекулы, обнаруженные в организме, будут служить индикаторами таких явлений, как болезнь, инфекция или воздействие окружающей среды. Эти сигнализаторы приведут к искоренению рака и других пагубных состояний. Но на пути к утопии произошла забавная вещь: оказалось, что биомаркеры сложно идентифицировать. А когда это было так, исследователи не могли разработать тесты, достаточно чувствительные или экономически эффективные, чтобы сделать их ценными диагностическими инструментами.

Поэтому медицинское сообщество с распростертыми объятиями приветствовало открытие генов BRCA и разработку надежных генетических тестов для их идентификации у людей. Все это привело к следующей проблеме: убедиться, что общественность понимает, что это за гены.

1. Основы рака груди
2. Приобретенные мутации: HER2- и эстроген-положительный рак
3. Семейства генов BRCA
4. Основы генов BRCA
5. Тестирование мутаций BRCA

Грудь - удивительное строение. Они настолько уникальны , в животном царстве , что их присутствие определяет целую группу организмов - слово « млекопитающее » происходит от «молочной» , который сам по себе происходит от « мамке » латинского слова груди, вымени или соску. Биологи классифицируют грудь как экзокринные железы или структуры, которые выделяют свои продукты через протоки во внешнюю среду. Это не то же самое, что эндокринные железы , которые выделяют свои продукты непосредственно в кровоток.

Изделие из грудки, конечно же, молоко. Молоко поступает во внешний мир через соски, но начинает свою жизнь глубже в груди, в скоплениях клеток, известных как альвеолы. Эти группы образуют дольки, которые сами по себе образуют более крупные структуры, известные как доли. Поскольку альвеолы ​​производят молоко, жидкость проходит по тонким трубочкам - млечным протокам, которые ведут к отверстиям в соске. Волокнистая ткань и жир заполняют пространство между дольками и протоками, и вся структура располагается поверх грудных мышц груди. Сеть лимфатических сосудов и узлов окружает всю эту ткань и простирается вверх до подмышечной впадины.

У многих женщин эта ткань функционирует должным образом и никогда не вызывает проблем. Однако затем мы посмотрим, что происходит, когда это происходит.

Имя Рака

Врачи и онкологи классифицируют рак груди в зависимости от места его развития. Некоторые виды рака возникают в клетках, выстилающих проток молочной железы. Эти так называемые протоковые карциномы являются наиболее распространенным типом рака груди, встречающимся у 70 процентов женщин, у которых диагностировано это заболевание [источник: Национальный институт рака ]. Альвеолы, составляющие дольки, также могут содержать раковые образования. Дольковые карциномы встречаются гораздо реже и составляют лишь 1 процент случаев рака груди [источник: Национальный институт рака ]. У некоторых женщин даже протоковый и лобулярный типы рака сочетаются .

Иногда клетки, составляющие ткань груди, могут начать беспрепятственный рост, вытесняя нормальные клетки, вырабатывающие молоко. Когда эти раскованные хулиганы толкаются и толкаются, они образуют массу ткани, известную как шишка или опухоль. Если опухоль остается внутри и не проникает в окружающие дольки или другие части тела, она классифицируется как доброкачественная. Если, однако, он продолжает вторгаться в окружающую грудь и распространяется на лимфатические узлы, он классифицируется как злокачественный или злокачественный.

Ученые теперь знают, что рак вызывается повреждением ДНК - мутацией - в генах, которые регулируют рост и деление клеток. Многие мутации возникают, когда кто-то подвергается воздействию определенных условий окружающей среды, таких как радиация. Клетки груди не обладают иммунитетом к этим приобретенным (в отличие от наследственных) мутаций. Фактически, два типа рака груди возникают, когда ДНК повреждается в результате воздействия канцерогенов или вирусов в окружающей среде.

Первый тип влияет на то, как гормоны , такие как эстроген, взаимодействуют с клетками груди. Во время месячного менструального цикла женщины уровень эстрогена в груди резко повышается, чтобы ткань могла вырабатывать молоко. Молекулы эстрогена связываются с рецепторами в клетках груди, вызывая пролиферацию клеток. Если женщина не забеременеет, все лишние клетки, вырабатывающие молоко, разрушаются и умирают. Однако иногда этот процесс распространения может пойти наперекосяк, если определенные клетки груди содержат поврежденную ДНК. Когда эти скомпрометированные клетки получают сигнал от эстрогена, они размножаются, как должны, но не могут остановиться и не умирают в конце цикла.

Другая приобретенная мутация затрагивает ген, кодирующий белок, известный как рецептор 2 эпидермального фактора роста человека , сокращенно HER2 . Обычно белки HER2 на поверхности клеток груди реагируют на факторы роста - химические вещества, которые говорят клетке груди, как правильно расти. Белки HER2 получают эти факторы, а затем перемещают инструкции внутри клетки. Однако, если ДНК гена HER2 повреждается, его активность может возрасти до опасного уровня. Он может производить слишком много белка HER2 и, как следствие, вызывать неконтролируемый рост клеток груди.

Ни эстроген-положительный, ни HER2-положительный рак не могут передаваться другим членам семьи, потому что мутации влияют только на клетки груди. Это не относится к наследственному раку груди. При этой форме заболевания мутация переносится в сперматозоиде или яйцеклетках родителя и передается при оплодотворении его или ее потомству. Затем эти мутации появляются в каждой клетке тела и предрасполагают человека к развитию рака. Ученые обнаружили несколько генов, связанных с наследственным раком груди, включая акроним кошмаров p53, PTEN / MMAC1, CHEK2 и ATM. Но гены BRCA являются наиболее известными и, возможно, наиболее интенсивно изученными. В следующем разделе мы более подробно рассмотрим генеалогическое древо генов BRCA.

Благодаря Ватсону, Крику и тысячам других мы много знаем о химической основе наследственности. Если вы забыли или заблокировали это в своей памяти, вспомните, что ядро ​​человеческой клетки содержит хромосомы - нитевидные структуры, несущие всю нашу генетическую информацию. Клетки человека имеют 23 пары хромосом, всего 46. Каждая хромосома состоит из двойной спирали ДНК, несущей линейную последовательность генов, намотанных на белки, известные как гистоны. Один ген - это отдельная последовательность нуклеотидов, строительных блоков ДНК, которая кодирует соответствующий белок.

Изучая геном человека , ученые заметили, что некоторые гены обладают определенными характеристиками. Они либо несли схожую последовательность нуклеотидов, либо были разными генами, продуцирующими белки, способные участвовать в одном и том же клеточном процессе. Они сгруппировали эти гены в семейства, а затем использовали систему классификации для прогнозирования функции вновь идентифицированных генов на основе их сходства с известными генами.

Есть два гена BRCA - BRCA1 и BRCA2 - и каждый принадлежит к разному семейству. BRCA1 принадлежит к семейству генов RNF, которые кодируют белки, известные как белки цинковых пальцев типа RING. Эти белки названы так потому, что у белковой молекулы есть области, которые складываются вокруг иона цинка, и потому, что полученная форма такой области напоминает палец. Уникальная форма белков с цинковыми пальцами RING-типа позволяет им легко связываться с другими молекулами, особенно с белками и нуклеиновыми кислотами. Как только они связаны с другой молекулой, они выполняют некоторое ферментативное действие, которое помогает клетке поддерживать стабильную среду. Некоторые из этих действий включают рост и деление клеток, передачу сигналов, деградацию белков и, как мы увидим в следующем разделе, подавление опухолей.

Гены BRCA2 принадлежат к семейству генов FANC. Гены этой группы производят комплекс белков, которые участвуют в процессе, известном как путь анемии Фанкони (FA). Этот путь в первую очередь работает над обнаружением и восстановлением повреждений ДНК. В частности, белки нацелены на участки ДНК, где противоположные цепи двойной спирали не связаны должным образом. Когда они находят такую ​​область, белки FANC связываются с ДНК и восстанавливают поперечные связи, позволяя ДНК реплицироваться и нормально функционировать.

Очевидно, что генные семейства RNF и FANC играют важную роль в поддержании нашего здоровья . Если что-то мешает работе этих генов, это может привести к ряду заболеваний. Например, нарушение генов RNF может привести к миотонической дистрофии, которая характеризуется прогрессирующим истощением и потерей мышц. Нарушение генов FANC может привести, как вы уже догадались, к анемии Фанкони, которая может вызвать отказ костного мозга, физические аномалии и дефекты органов. И, конечно же, обе генные семьи играют роль в некоторых видах рака, включая рак груди.

Далее мы очень подробно рассмотрим BRCA1 и BRCA2, чтобы понять, как они функционируют нормально и как мутации генов приводят к раку груди.

Мэри-Клэр Кинг, возможно, хотела почтить память Пола Брока, назвав в его честь BRCA, но современные генетики знают гены по их официальным названиям: «рак груди 1, раннее начало» и «рак груди 2, раннее начало». Вы также можете услышать «гены 1 и 2 предрасположенности к раку груди» или «наследственный рак груди 1 и 2». С такими похожими именами можно подумать, что эти два гена находятся вместе на одной хромосоме. Это не так. Точное местонахождение BRCA1 - 17q21; BRCA2 - это 13q12.3. Вот что означают эти числа:

Несмотря на то, что BRCA1 и BRCA2 принадлежат к разным семействам генов, они оба производят большие белки, которые участвуют в подавлении опухоли, когда они работают нормально. Белок BRCA1 состоит из 1863 аминокислот, а BRCA2 - из 3418 аминокислот [источник: van der Groep]. Белок BRCA1 оказывает подавляющее действие на опухоль, сотрудничая с рядом других белков для исправления разрывов в ДНК. Эти белковые комплексы BRCA1, вероятно, влияют на несколько процессов репарации ДНК, включая гомологичную рекомбинацию (замена последовательности нуклеотидов другой подобной цепью ДНК), эксцизионную репарацию нуклеотидов (вырезание поврежденных оснований ДНК и вставку новых) и негомологичные концевые участки. соединение (сшивание двухниточного излома обратно вместе). Белок BRCA2 также участвует в контроле повреждений ДНК, но, по-видимому, имеет гораздо более ограниченные возможности. Ученые полагают, что белок BRCA2 регулирует активность меньшего числа сопутствующих белков, включая RAD51 и PALB2, чтобы направлять гомологичную рекомбинацию поврежденной ДНК.

А теперь представьте, что произойдет, если вы удалите гены BRCA из клетки или бросите гаечный ключ в их молекулярный механизм. Без связанных с ними белков некоторые процессы репарации ДНК перестали бы функционировать, и со временем, когда клетки подвергались воздействию радиации или химических агентов , накапливалось бы все больше и больше дефектов. Эти мутации в конечном итоге приведут к тому, что клетки станут шаткими и станут злокачественными.

Это именно то, что происходит, когда гены BRCA становятся скомпрометированными. Мутация одного из генов мешает инструкции по эксплуатации. В результате ген больше не может создавать правильные версии родственного ему белка. Белок может быть ненормально коротким или иметь неправильную последовательность аминокислот. Эти дефектные белки больше не могут участвовать в процессе репарации ДНК, что в конечном итоге приводит к пролиферации клеток, несущих поврежденную ДНК. Если эти клетки выстилают молочные протоки ткани груди, там может развиться уплотнение или опухоль, образованные массой аномальных клеток. Помимо рака груди, мутации BRCA также могут приводить к раку яичников, раку маточных труб, раку поджелудочной железы и раку простаты.

К сожалению, природа нашла множество способов нарушить работу генов BRCA . На сегодняшний день ученые идентифицировали более 1000 мутаций в гене BRCA1 и более 800 мутаций в гене BRCA2 [источники: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. И помните, что эти дефектные гены могут передаваться от одного поколения к другому, а это значит, что люди, унаследовавшие мутацию, несут ее с собой всю свою жизнь. Он сидит в их клетках и остается незамеченным до тех пор, пока не разовьется рак или пока кто-то не примет меры, чтобы этого не произошло. Вот тут-то и пригодится генетическое тестирование.

Информация о мутациях BRCA может вызвать беспокойство у любого. Легко предположить, что вы подвержены раку, потому что у вас один из дефектных генов. На самом деле только от 5 до 10 процентов всех случаев рака груди в Соединенных Штатах вызваны наследственными генными мутациями [источник: Сьюзен Г. Комен для лечения ]. Это означает, что почти все виды рака груди развиваются в результате спонтанных или приобретенных мутаций, не связанных с наследственностью. Поэтому большинству женщин генетическое тестирование не принесет пользы .

Откуда вы знаете? Следующие ниже рекомендации помогут вам решить, следует ли проводить тестирование на мутации гена BRCA. Вам следует подумать о тестировании, если вы соответствуете любому из следующих критериев, предложенных Сьюзен Г. Комен из некоммерческой организации The Cure , занимающейся искоренением рака груди с помощью исследований, работы с общественностью и защиты интересов:

Простой тест может определить, существует ли мутация в ваших клетках. В большинстве тестов технический специалист возьмет образец вашей крови. В других тестах вы используете полоскание рта. Каждый метод позволяет испытательному центру получать клетки - и генетический материал - из вашего тела. В лаборатории ученые анализируют этот материал, чтобы найти изменения в фактических генах BRCA или в белках, кодируемых этими генами. Тестирование занимает три-четыре недели и может стоить от нескольких сотен до нескольких тысяч долларов.

Если вы получили положительный результат теста, значит, вы унаследовали известную мутацию в BRCA1 или BRCA2. А наличие мутации BRCA значительно увеличивает риск рака - до 50 процентов для развития рака груди к 50 годам и до 87 процентов для развития рака груди к 70 годам [источник: Myriad Genetics ]. Консультант-генетик может помочь вам оценить этот риск и решить, какие действия следует предпринять. Один из вариантов, конечно же, - сохранять бдительность при рутинных маммограммах и клинических обследованиях груди с целью раннего выявления рака, когда он наиболее поддается лечению. Другой вариант предполагает прием лекарств, таких как тамоксифен, для снижения риска развития рака. И, наконец, вы можете взять на себя инициативу Анджелины Джоли и выбрать профилактическую операцию - удаление как можно большего количества чувствительных к раку тканей.

Однако нет никаких гарантий. Даже после превентивной двойной мастэктомии рак груди все еще может развиться, если в ходе операции не удалось удалить все ткани из группы риска. И все же эта современная эпоха генетической медицины привела к настоящей революции в обнаружении и лечении рака груди, поэтому с 1990 года смертность от рака груди в Соединенных Штатах снизилась на 33 процента [источник: Susan G Комен для лечения .

Гены BRCA у мужчин

У мужчин также развивается рак груди, хотя и значительно реже, чем у женщин. Как и следовало ожидать, гены BRCA играют роль в этой форме заболевания. Ученые теперь считают, что рак груди у мужчин сильнее связан с мутациями в гене BRCA2. Тот же дефектный ген может также увеличить риск рака простаты и поджелудочной железы. Как и женщины, мужчины, которые обнаруживают рак груди и рано начинают лечение, с большей вероятностью переживут болезнь.

Примечание автора: как работают гены BRCA

История рака груди удивительна на многих разных уровнях - наука, стоящая за открытием генов BRCA, ошеломляющий рост выживаемости и откровенность, с которой мы все сейчас говорим о болезни. Но что меня поражает еще больше, так это невероятная сложность нашего клеточного аппарата, с распаковкой и распаковкой ДНК и сборкой белковых комплексов, чтобы наша генетическая информация оставалась нетронутой и функциональной.

Статьи по Теме