Cientistas descobrem potencial causa principal de doença inflamatória intestinal

Pesquisadores no Reino Unido parecem ter descoberto uma causa genética fundamental para a doença inflamatória intestinal. Num novo estudo realizado na quarta-feira, a equipa encontrou evidências de uma falha genética específica que parece desempenhar um papel fundamental no estímulo às células imunitárias para atacarem os intestinos das pessoas com DII – uma falha encontrada em quase todos os casos que estudaram. A descoberta pode levar à reorientação de tratamentos novos e existentes para a DII, dizem os autores.

A doença inflamatória intestinal é uma condição digestiva debilitante e complexa . Os dois principais tipos de DII são conhecidos como colite ulcerativa e doença de Crohn, ambas caracterizadas por inflamação prejudicial ao longo do trato digestivo. Os sintomas tendem a ir e vir como crises e incluem dor abdominal, fadiga, diarreia, sangramento retal e perda de peso.

A causa raiz da DII é um sistema imunológico disfuncional que prejudica cronicamente o intestino. Mas as razões exatas pelas quais isso acontece ainda não são claras e podem variar de pessoa para pessoa. A genética é considerada um fator importante, uma vez que a DII pode ocorrer em famílias.

A nova pesquisa foi liderada por cientistas do Instituto Francis Crick, bem como da University College London e do Imperial College London. Eles examinaram mais de perto uma região específica do nosso código genético que foi anteriormente associada à DII e a doenças autoimunes. Esta região é uma das muitas ao longo do nosso genoma conhecidas como deserto genético, repleta de genes que na verdade não codificam nenhuma proteína. Embora os cientistas pensassem que estes desertos continham apenas ADN “lixo”, sabemos agora que podem ter uma influência significativa noutros genes mais claramente funcionais.

Neste deserto, a equipa identificou uma secção de ADN importante para os macrófagos – células imunitárias que normalmente nos protegem dos germes, mas que também podem provocar a inflamação encontrada em pacientes com DII. O trecho de DNA é conhecido como intensificador e parece afetar diretamente a atividade de um gene chamado ETS2 .

Os experimentos de edição genética da equipe encontraram evidências de que o ETS2 é crucial para a capacidade dos macrófagos de desencadear inflamação, incluindo o tipo ruim que leva à DII. Eles também descobriram que ajustar o ETS2 para ser mais ativo poderia fazer com que os macrófagos no laboratório se assemelhassem aos observados em pacientes com DII. E quando analisaram a composição genética dos pacientes com DII, descobriram que 95% dos pacientes da sua amostra carregavam pelo menos uma cópia de uma variante potenciadora específica que parece aumentar a atividade do ETS2. As descobertas da equipe foram publicadas quarta-feira na Nature .

“Usando a genética como ponto de partida, descobrimos um caminho que parece desempenhar um papel importante na DII e em outras doenças inflamatórias”, disse o principal autor do estudo, James Lee, líder do grupo do Laboratório de Mecanismos Genéticos de Doenças no Crick, em uma declaração do instituto.

Mais pesquisas terão que ser feitas para confirmar e compreender melhor a importância desta variante e do gene ETS2 para o desenvolvimento da DII. Mas dada a forma como parece comum em pessoas com a doença, o trabalho da equipa pode apontar para um passo importante no tratamento da DII. Os medicamentos atuais e o gerenciamento do estilo de vida em torno dos gatilhos conhecidos podem ajudar muitos, mas cerca de metade dos pacientes não respondem ao tratamento inicial e menos ainda experimentam uma remissão duradoura.

Não existem medicamentos especificamente concebidos para atingir o ETS2 neste momento. Mas a equipe encontrou evidências em macrófagos de laboratório e em células intestinais retiradas diretamente de pacientes de que uma classe existente de medicamentos autoimunes, conhecidos como inibidores de MEK, deveria ser capaz de acalmar a inflamação desencadeada pelo ETS2. A equipa está agora a planear desenvolver uma forma de entregar estes medicamentos diretamente aos macrófagos, o que deverá reduzir os seus efeitos secundários conhecidos. E com alguma sorte, os ensaios clínicos com pacientes reais poderão acontecer nos próximos cinco anos.

“Esta pesquisa é um passo realmente emocionante em direção à possibilidade de um dia um mundo livre da doença de Crohn e da colite”, disse Ruth Wakeman, diretora de serviços, defesa e evidências da Crohn's & Colitis UK, uma instituição de caridade que ajudou a financiar o trabalho da equipe em um declaração do instituto.