Cómo funcionan los genes BRCA

Gracias a un artículo de opinión del New York Times de 2013, todos conocemos la decisión de Angelina Jolie de someterse a una mastectomía doble preventiva para reducir su riesgo de desarrollar cáncer de mama en el futuro. Sus sinceros comentarios revelaron que tiene un fuerte historial familiar de la enfermedad y, según los resultados de las pruebas genéticas, una forma mutada del gen conocido como BRCA1, que le da un 87 por ciento de posibilidades de cáncer de mama y un 50 por ciento de posibilidades de de cáncer de ovario [fuente: Jolie ]. Ante esta realidad, que puede ser más o menos severa para diferentes personas, optó por extirpar ambos senos antes de que las células que forman sus glándulas productoras de leche se conviertan en células cancerosas rebeldes capaces de crecer descontroladamente.

Si el procedimiento la protege de esta enfermedad, como sugiere la probabilidad, tendrá que agradecer a muchas personas: los asesores genéticos , los cirujanos y su familia, por supuesto, por nombrar algunos.

Mary-Claire King puede no estar en esa lista. King, profesor de ciencias del genoma y genética médica en la Universidad de Washington, ayudó a desentrañar la base genética del cáncer de mama hereditario. Su trabajo condujo primero al descubrimiento de BRCA1 en 1994 y luego, un año después, a BRCA2. Las mujeres (y los hombres, según parece) que portan formas mutadas de estos genes tienen muchas más probabilidades de desarrollar una serie de cánceres, incluidos el cáncer de mama, de ovario y de próstata.

La propia King a menudo señala a otro VIP: Paul Broca, un patólogo francés que propuso por primera vez en la década de 1860 que el cáncer de mama podría ser hereditario. La esposa de Broca sufría de cáncer de mama de aparición temprana, y cuando estudió su árbol genealógico, descubrió que la enfermedad se remontaba a cuatro generaciones. Cuando King fue a nombrar el gen que había descubierto, quiso llamarlo BROCA en honor al francés, pero solo se le permitieron cuatro letras. El nombre final, BRCA , abrevia "Broca" mientras significa " cáncer de mama" y tal vez incluso Berkeley, California, donde King hizo su trabajo de doctorado [fuente: Comprobar ].

Dejando de lado la nomenclatura, los genes BRCA se destacan como una historia de éxito de la genética moderna, lo que demuestra que los biomarcadores pueden predecir de manera confiable la predisposición de una persona a desarrollar una enfermedad o condición. Hace más o menos una década, animados por el éxito del Proyecto Genoma Humano, los pensadores avanzados prometieron un momento en que las moléculas biológicas que se encuentran en el cuerpo servirían como indicadores de fenómenos como enfermedades, infecciones o exposición ambiental. Estos indicadores conducirían a la erradicación del cáncer y otras condiciones perniciosas. Pero sucedió algo divertido en el camino hacia la utopía: los biomarcadores resultaron difíciles de identificar. Y cuando lo fueron, los investigadores no pudieron desarrollar ensayos lo suficientemente sensibles o rentables para convertirlos en valiosas herramientas de diagnóstico.

Entonces, la comunidad médica acogió con los brazos abiertos el descubrimiento de los genes BRCA y el desarrollo de pruebas genéticas confiables para identificarlos en individuos. Todo lo cual ha llevado al próximo desafío: asegurarse de que el público entienda qué son estos genes.

1. Fundamentos del cáncer de mama
2. Mutaciones adquiridas: cánceres positivos para HER2 y estrógeno
3. Las familias de genes BRCA
4. Conceptos básicos del gen BRCA
5. Pruebas de mutaciones BRCA

Los senos son estructuras asombrosas. Son tan únicos en el reino animal que su presencia define a todo un grupo de organismos: la palabra " mamífero " proviene de "mamario", que a su vez proviene de " mamma ", la palabra latina para pecho, ubre o pezón. Los biólogos clasificarían los senos como glándulas exocrinas , o estructuras que secretan sus productos a través de conductos hacia el medio externo. Esto no es lo mismo que las glándulas endocrinas , que secretan sus productos directamente al torrente sanguíneo.

El producto elaborado a partir de los senos, por supuesto, es la leche. La leche llega al mundo exterior a través del pezón, pero comienza su vida más profundamente en el seno, en grupos de células conocidas como alvéolos. Estos grupos forman lóbulos, que a su vez crean estructuras más grandes conocidas como lóbulos. A medida que los alvéolos producen leche, el líquido pasa a través de tubos delgados (conductos galactóforos) que conducen a aberturas en el pezón. El tejido fibroso y la grasa llenan los espacios entre los lóbulos y los conductos, y toda la estructura se asienta sobre los músculos pectorales del tórax. Una red de vasos y ganglios linfáticos rodea todo este tejido y se extiende hacia arriba hasta la axila.

En muchas mujeres, este tejido funciona correctamente y nunca causa problemas. A continuación, sin embargo, veremos qué sucede cuando lo hace.

Poner nombre al cáncer

Los médicos y oncólogos clasifican los cánceres de mama según el lugar donde se desarrollan. Algunos tipos de cáncer se originan en las células que recubren el conducto mamario. Estos llamados carcinomas ductales son el tipo más común de cáncer de mama y ocurren en el 70 por ciento de las mujeres diagnosticadas con la enfermedad [fuente: Instituto Nacional del Cáncer ]. Los alvéolos que forman los lóbulos también pueden albergar crecimientos cancerosos. Los carcinomas lobulillares son mucho menos comunes y representan solo el 1 por ciento de los casos de cáncer de mama [fuente: Instituto Nacional del Cáncer ]. Algunas mujeres incluso tienen una combinación de tipos de cáncer ductal y lobulillar .

A veces, las células que componen el tejido mamario pueden comenzar a crecer sin control, desplazando a las células productoras de leche normales. A medida que estos matones desinhibidos empujan y empujan, forman una masa de tejido conocida como bulto o tumor. Si el bulto permanece contenido y no invade los lóbulos circundantes u otras partes del cuerpo, se clasifica como benigno. Sin embargo, si continúa invadiendo el seno circundante y se propaga a los ganglios linfáticos, se clasifica como maligno o canceroso.

Los científicos ahora saben que el cáncer es causado por el daño al ADN , una mutación, en los genes que regulan el crecimiento y la división celular. Muchas mutaciones surgen cuando alguien se expone a ciertas condiciones ambientales, como la radiación. Las células mamarias no son inmunes a estas mutaciones adquiridas (a diferencia de las heredadas). De hecho, dos tipos de cáncer de mama ocurren cuando el ADN se daña como resultado de carcinógenos ambientales o virus.

El primer tipo afecta la forma en que las hormonas , como el estrógeno, interactúan con las células mamarias. Durante el ciclo menstrual mensual de una mujer, los niveles de estrógeno aumentan en el seno para preparar el tejido para producir leche. Las moléculas de estrógeno se unen a los receptores en las células mamarias, provocando que las células proliferen. Si una mujer no queda embarazada, todas estas células productoras de leche adicionales se deterioran y mueren. A veces, sin embargo, este proceso de proliferación puede volverse loco si ciertas células mamarias albergan ADN dañado. Cuando estas células comprometidas reciben la señal del estrógeno, se multiplican como deberían, pero no se detienen y no mueren al final de un ciclo.

Otra mutación adquirida afecta el gen que codifica una proteína conocida como receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano , abreviado HER2 . Normalmente, las proteínas HER2 en la superficie de las células mamarias responden a los factores de crecimiento, sustancias químicas que le indican a las células mamarias cómo crecer correctamente. Las proteínas HER2 reciben estos factores y luego transportan las instrucciones dentro de la célula. Sin embargo, si el ADN del gen HER2 se daña, su actividad puede acelerarse hasta niveles peligrosos. Puede producir demasiada proteína HER2 y, como resultado, provocar un crecimiento descontrolado de las células mamarias.

Ni los cánceres positivos para estrógeno ni los positivos para HER2 pueden transmitirse a otros miembros de la familia porque las mutaciones afectan solo a las células mamarias. Ese no es el caso con el cáncer de mama hereditario. En esta forma de la enfermedad, una mutación se lleva en el espermatozoide o en el óvulo de uno de los padres y se transmite, en el momento de la fecundación, a su descendencia. Estas mutaciones luego aparecen en cada célula del cuerpo y predisponen a la persona a desarrollar cáncer. Los científicos han descubierto varios genes relacionados con el cáncer de mama hereditario, incluidos los acrónimos p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 y ATM. Pero los genes BRCA son los más conocidos y quizás los más intensamente estudiados. En la siguiente sección, veremos más de cerca el árbol genealógico de los genes BRCA.

Gracias a Watson, Crick y miles de personas, sabemos mucho sobre la base química de la herencia. En caso de que lo hayas olvidado o lo hayas bloqueado de tu memoria, recuerda que el núcleo de una célula humana contiene cromosomas, las estructuras filiformes que transportan toda nuestra información genética. Las células humanas tienen 23 pares de cromosomas, para un total de 46. Cada cromosoma consta de una doble hélice de ADN que lleva una secuencia lineal de genes, enrollada alrededor de proteínas conocidas como histonas. Un solo gen es una secuencia distinta de nucleótidos, los componentes básicos del ADN, que codifica una proteína correspondiente.

Mientras los científicos investigaban el genoma humano , notaron que algunos genes compartían ciertas características. O tenían una secuencia similar de nucleótidos o eran genes diferentes que producían proteínas capaces de participar en el mismo proceso celular. Agruparon estos genes en familias y luego usaron el sistema de clasificación para predecir la función de los genes recién identificados en función de sus similitudes con los genes conocidos.

Hay dos genes BRCA, BRCA1 y BRCA2, y cada uno pertenece a una familia diferente. BRCA1 pertenece a la familia de genes RNF, que codifican proteínas conocidas como proteínas con dedos de zinc tipo ANILLO. Estas proteínas se denominan así porque la molécula de proteína tiene regiones que se pliegan alrededor de un ion de zinc y porque la forma resultante de dicha región se asemeja a un dedo. La forma única de las proteínas con dedos de zinc tipo ANILLO les permite unirse fácilmente con otras moléculas, especialmente proteínas y ácidos nucleicos. Una vez que se unen a otra molécula, realizan alguna acción enzimática que ayuda a la célula a mantener un entorno estable. Algunas de estas actividades incluyen el crecimiento y la división celular, la transducción de señales, la degradación de proteínas y, como veremos en la siguiente sección, la supresión de tumores.

Los genes BRCA2 pertenecen a la familia de genes FANC. Los genes de este grupo producen un complejo de proteínas que participan en un proceso conocido como vía de la anemia de Fanconi (FA). Esta vía trabaja principalmente en la localización y reparación de daños en el ADN. En particular, las proteínas se dirigen a secciones de ADN donde las hebras opuestas de la doble hélice no están unidas correctamente. Cuando encuentran una zona de este tipo, las proteínas FANC se unen al ADN y reconstruyen los enlaces cruzados, lo que permite que el ADN se replique y funcione con normalidad.

Claramente, las familias de genes RNF y FANC juegan un papel importante para mantenernos saludables . Si algo interfiere con la función de estos genes, puede provocar una serie de enfermedades. Por ejemplo, la interrupción de los genes RNF puede conducir a la distrofia miotónica, que se caracteriza por una progresiva pérdida y atrofia muscular. La interrupción de los genes FANC puede provocar, lo adivinó, anemia de Fanconi, que puede causar insuficiencia de la médula ósea, anomalías físicas y defectos en los órganos. Y, por supuesto, ambas familias de genes juegan un papel en ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama.

A continuación, veremos muy específicamente BRCA1 y BRCA2 para comprender cómo funcionan normalmente y cómo las mutaciones en los genes conducen al cáncer de mama.

Es posible que Mary-Claire King haya querido honrar a Paul Broca nombrando BRCA en su honor, pero los genetistas modernos conocen los genes por sus nombres oficiales: "cáncer de mama 1, aparición temprana" y "cáncer de mama 2, aparición temprana". También puede escuchar "genes de susceptibilidad al cáncer de mama 1 y 2" o "cáncer de mama hereditario 1 y 2". Con nombres tan similares, se podría pensar que los dos genes residen juntos en el mismo cromosoma. Ese no es el caso. La ubicación exacta de BRCA1 es 17q21; BRCA2 es 13q12.3. Esto es lo que significan esos números:

Aunque BRCA1 y BRCA2 pertenecen a diferentes familias de genes, ambos producen proteínas grandes que participan en la supresión de tumores cuando funcionan normalmente. La proteína BRCA1 consta de 1.863 aminoácidos y BRCA2 de 3.418 aminoácidos [fuente: van der Groep]. La proteína BRCA1 ejerce sus efectos de supresión tumoral al colaborar con otras proteínas para reparar las roturas en el ADN. Es probable que estos complejos de proteína BRCA1 afecten varios procesos de reparación del ADN, incluida la recombinación homóloga (intercambio de una secuencia de nucleótidos con otra cadena similar de ADN), la reparación por escisión de nucleótidos (recorte de bases de ADN dañadas y pegado en otras nuevas) y terminación no homóloga. unir (coser una rotura de doble hebra de nuevo juntos). La proteína BRCA2 también participa en el control de daños en el ADN, pero parece ser mucho más limitada. Los científicos creen que la proteína BRCA2 regula la actividad de un número menor de proteínas acompañantes, incluidas RAD51 y PALB2, para dirigir la recombinación homóloga del ADN dañado.

Ahora imagine lo que sucedería si eliminara los genes BRCA de una célula o arrojara una llave inglesa a su maquinaria molecular. Sin sus proteínas asociadas, varios procesos de reparación del ADN dejarían de funcionar y, con el tiempo, a medida que las células fueran expuestas a radiaciones o agentes químicos , se acumularían cada vez más defectos. Estas mutaciones eventualmente harían que las células se torcieran y se volvieran cancerosas.

Esto es exactamente lo que sucede cuando los genes BRCA se ven comprometidos. Una mutación en uno de los genes codifica su manual de instrucciones. Como resultado, el gen ya no tiene la capacidad de construir versiones correctas de su proteína relacionada. La proteína puede ser anormalmente corta o puede no tener la secuencia correcta de aminoácidos. Estas proteínas defectuosas ya no pueden participar en el proceso de reparación del ADN, lo que eventualmente conduce a la proliferación de células que portan ADN dañado. Si estas células recubren los conductos lácteos del tejido mamario, se puede desarrollar allí un bulto o tumor creado por una masa de células anormales. Además del cáncer de mama, las mutaciones BRCA también pueden provocar cáncer de ovario, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.

Desafortunadamente, la naturaleza ha encontrado muchas formas de alterar los genes BRCA . Hasta la fecha, los científicos han identificado más de 1000 mutaciones en el gen BRCA1 y más de 800 mutaciones en el gen BRCA2 [fuentes: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. Y recuerde, estos genes defectuosos pueden transmitirse de una generación a la siguiente, lo que significa que las personas que heredan la mutación la llevan consigo toda su vida. Se asienta en sus células, pasando desapercibido hasta que se desarrolla un cáncer o hasta que alguien toma medidas para evitar que eso suceda. Ahí es donde entran las pruebas genéticas.

Aprender acerca de las mutaciones BRCA puede poner ansioso a cualquiera. Es fácil pensar que podrías ser susceptible al cáncer porque portas uno de los genes defectuosos. En realidad, solo alrededor del 5 al 10 por ciento de todos los casos de cáncer de mama en los Estados Unidos se deben a mutaciones genéticas heredadas [fuente: Susan G. Komen for the Cure ]. Eso significa que casi todos los cánceres de mama se desarrollan como resultado de mutaciones espontáneas o adquiridas no relacionadas con la herencia. La mayoría de las mujeres, por lo tanto, no se beneficiarían de las pruebas genéticas .

¿Cómo lo sabes? Las siguientes pautas pueden ayudarlo a decidir si desea realizar pruebas para detectar mutaciones del gen BRCA. Debería considerar hacerse la prueba si cumple con cualquiera de los siguientes criterios, según lo propuesto por Susan G. Komen for the Cure , una organización sin fines de lucro dedicada a acabar con el cáncer de mama a través de la investigación, el alcance comunitario y la defensa:

Una simple prueba puede revelar si la mutación existe o no en sus células. En la mayoría de las pruebas, un técnico tomará una muestra de su sangre. En otras pruebas, utiliza un enjuague bucal. Cada método permite que la instalación de prueba obtenga células y material genético de su cuerpo. En un laboratorio, los científicos analizan este material para buscar cambios en los genes BRCA reales o en las proteínas codificadas por estos genes. La prueba dura tres o cuatro semanas y puede costar varios cientos o miles de dólares.

Si recibe un resultado positivo en la prueba, entonces sabe que ha heredado una mutación conocida en BRCA1 o BRCA2. Y tener una mutación BRCA aumenta enormemente su riesgo de cáncer: hasta un 50 por ciento para desarrollar cáncer de mama a los 50 años y hasta un 87 por ciento para desarrollar cáncer de mama a los 70 años [fuente: Myriad Genetics ]. Un asesor genético puede ayudarlo a evaluar este riesgo y decidir qué curso de acción tomar. Una opción, por supuesto, es mantener la vigilancia con mamografías de rutina y exámenes clínicos de los senos, con el objetivo de detectar un cáncer temprano, cuando es más tratable. Otra opción consiste en tomar medicamentos, como tamoxifeno, para reducir el riesgo de desarrollar cáncer. Y, por último, puede seguir el ejemplo de Angelina Jolie y optar por una cirugía profiláctica: extirpar la mayor cantidad posible de tejido susceptible al cáncer.

Sin embargo, no hay garantías. Incluso con una mastectomía doble preventiva, el cáncer de mama aún puede desarrollarse si la cirugía no elimina todo el tejido en riesgo. Y, sin embargo, esta era moderna de la medicina basada en la genética ha llevado a una verdadera revolución en la detección y el tratamiento del cáncer de mama, razón por la cual, desde 1990, ha habido una disminución del 33 % en la mortalidad por cáncer de mama en los Estados Unidos [fuente: Susan G .Komen para la Cura ].

Genes BRCA en hombres

Los hombres también desarrollan cáncer de mama, aunque en tasas significativamente más bajas que las mujeres. Como era de esperar, los genes BRCA juegan un papel en esta forma de la enfermedad. Los científicos ahora creen que el cáncer de mama masculino está más fuertemente relacionado con mutaciones en el gen BRCA2. El mismo gen defectuoso también puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata y de páncreas. Al igual que con las mujeres, los hombres que detectan el cáncer de mama y comienzan el tratamiento temprano tienen más probabilidades de sobrevivir a la enfermedad.

Nota del autor: Cómo funcionan los genes BRCA

La historia del cáncer de mama es asombrosa en muchos niveles diferentes: la ciencia detrás del descubrimiento de los genes BRCA, el asombroso aumento en la supervivencia y la franqueza con la que ahora todos hablamos sobre la enfermedad. Pero lo que me asombra aún más es la escandalosa complejidad de nuestra maquinaria celular, con el ADN comprimiéndose y descomprimiéndose y los complejos de proteínas ensamblando para mantener nuestra información genética intacta y funcional.

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