Делая открытия: найди аномалию

На уроках естественных наук студентов часто учат следовать проторенной дорожке существующих гипотез, постоянных усилий по сбору данных и установленных систем моделей. Консультанты, члены диссертационного комитета и рецензенты стипендий, безусловно, ценят такой подход к занятиям наукой. Однако я обнаружил, что есть другой способ, обладающий большим потенциалом для совершения революционных открытий, который требует заглянуть под поверхность, на которую смотрят все остальные.

В конце фильма Матрица, персонаж Нео, которого играет Киану Ривз, обретает способность видеть сквозь симуляцию виртуальной реальности, в которой оказались почти все остальные. Глядя в коридоре заброшенного здания на трех агентов машины, поработившей человечество, Нео видит пол, стены, потолок и самих агентов как зеленоватый светящийся компьютерный код, танцующий и мерцающий в реальном времени. В этот момент он получил способность видеть более глубокую структуру своей реальности. Благодаря этому пониманию он, наконец, смог победить агентов, просто перепрограммировав своего заклятого врага мистера Смита в забвение. Хотя эта сцена вымышленная, она иллюстрирует правду о процессе открытия: видение более глубоких закономерностей, которые другие упускают из виду, является ключом к совершению прорывов. Аномалии могут быть линзой, через которую можно увидеть эти более глубокие структуры.

Некоторые из самых захватывающих открытий в моей лаборатории в Колумбии были сделаны из первоначальной аномалии. Почти 15 лет назад мы с одним из моих студентов пытались создать способ систематического раскрытия механизмов, с помощью которых тысячи лекарств убивают клетки. Мы знали, что существует доступный химический ингибитор под названием ZVAD, который блокирует действие лекарств, действующих посредством процесса гибели клеток, известного как апоптоз. Если бы мы обработали клетки препаратом, индуцирующим апоптоз, то клетки погибли бы, а если бы мы одновременно обработали клетки таким препаратом и ЗВАД, то клетки выжили бы.

Используя эту стратегию, мы обнаружили, что можем классифицировать наркотики на две группы — те, у которых их убивающая активность была заблокирована ZVAD, и те, у которых их убивающая активность не была заблокирована ZVAD.

По мере дальнейшего обсуждения этой идеи мы поняли, что можем распространить эту стратегию на другие ингибиторы, помимо ZVAD. Мы собрали десятки дополнительных ингибиторов. Классифицируя каждое смертельное лекарство по характеру реакции клеток на присутствие каждого из ингибиторов смерти, мы создали уникальную подпись для каждого смертельного лекарства, похожую на отпечаток пальца.

Мы обнаружили, что этот метод отпечатков пальцев является мощным способом классификации наркотиков по их механизму действия. Например, многочисленные лекарства, применяемые в клинической практике, такие как таксол, действуют путем разрушения скелета микротрубочек в раковых клетках. Мы обнаружили, что все эти препараты, разрушающие микротрубочки, имеют схожие сигнатуры, и что пестицид, который, как считалось, действует через другие механизмы, на самом деле работает, разрушая скелет микротрубочек. Вот статья, которую мы опубликовали с описанием этого метода:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

С помощью этой системы мы протестировали тысячи лекарств и организовали полученные данные в виде большого дерева, показывающего различные механизмы, с помощью которых лекарства убивают клетки. Дерево начиналось со ствола в нижней части страницы, многократно разделяясь на более мелкие ветви по мере перемещения вверх по странице. Хотя на вершине было много тонких ветвей, мы могли различить три большие части ствола. Левый ствол представлен препаратами, вызывающими некроз или нерегулируемую гибель клеток. Средний ствол представлен препаратами, вызывающими апоптоз. Эти два ствола представляли собой две основные формы гибели клеток. Но справа был третий ствол, который казался аномалией.

Мы заметили, что в третьем сундуке был химический эрастин. Почти девятью годами ранее моя лаборатория пыталась найти химическое вещество, которое избирательно убивало бы раковые клетки, содержащие онкоген RAS, путем скрининга тысяч химических веществ на наличие этой активности. Когда результаты поступали из машины, которая определяла количество живых клеток в каждой миниатюрной пробирке, я изучал закономерности. Ряд за рядом тестовых данных появлялись на экране компьютера. Ближе к концу анализа я увидел это: всего одно химическое вещество из 20 000 проверенных, которое избирательно убивало мутантные клетки RAS. Это была настоящая иголка в стоге сена, и мы назвали это химическое вещество эрастином. Одно любопытное наблюдение об эрастине запомнилось мне: у нас были доказательства того, что эрастин не активирует апоптоз. Кроме того, в то время я не мог сказать, как эрастин убивает клетки.

Мы обнаружили, что эрастин находится на этом третьем стволе нашего дерева клеточной смерти. Наше использование потенциала эрастина стало возможным благодаря двум аномалиям — убийству самого эрастина с помощью нового механизма и обнаружению неожиданного третьего ствола на дереве смерти клеток. Эти аномалии в конечном итоге привели к тому, что в нашей статье о клетках 2012 года ферроптоз был предложен как новая форма гибели клеток:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

С тех пор я обнаружил, что поиск и использование аномалий — это ценный способ сделать революционные открытия. Всем, кто только начинает заниматься наукой, я рекомендую обращать особое внимание на полученные вами данные, которые не соответствуют вашим ожиданиям — они могут быть ключом к захватывающему прорыву.