Entdeckungen machen: Finden Sie die Anomalie

Im naturwissenschaftlichen Unterricht wird den Schülern oft beigebracht, den ausgetretenen Pfaden bestehender Hypothesen, laufender Datenerfassungsbemühungen und etablierter Modellsysteme zu folgen. Berater, Mitglieder von Thesis Committees und Gutachter von Stipendien schätzen diesen Ansatz, Wissenschaft zu betreiben. Ich habe jedoch festgestellt, dass es einen anderen Weg gibt, der ein größeres Potenzial für transformative Entdeckungen hat, bei dem man unter die Oberfläche blicken muss, auf die alle anderen schauen.

Am Ende des Films The Matrix, erhält der Charakter Neo, gespielt von Keanu Reeves, die Fähigkeit, durch die Virtual-Reality-Simulation zu sehen, in der fast alle anderen gefangen sind. Als er durch einen Flur in einem verlassenen Gebäude auf drei Agenten der Maschine starrt, die die Menschheit versklavt hat, sieht Neo den Boden, die Wände, die Decke und die Agenten selbst als grünlich leuchtenden Computercode, der in Echtzeit tanzt und flackert. Er hat in diesem Moment die Fähigkeit erlangt, die tiefere Struktur seiner Realität zu sehen. Mit dieser Einsicht ist er endlich in der Lage, die Agenten zu besiegen, indem er seinen Erzfeind Mr. Smith einfach in Vergessenheit umprogrammiert. Diese Szene ist zwar fiktiv, veranschaulicht aber eine Wahrheit über den Entdeckungsprozess – das Erkennen tieferer Muster, die andere übersehen, ist ein Schlüssel zum Erreichen von Durchbrüchen. Anomalien können die Linse sein, durch die man diese tieferen Strukturen sehen kann.

Einige der aufregendsten Entdeckungen in meinem Labor an der Columbia stammen von einer anfänglichen Anomalie. Vor fast 15 Jahren versuchten einer meiner Studenten und ich, ein Mittel zu entwickeln, um systematisch die Mechanismen aufzudecken, durch die Tausende von Medikamenten Zellen töten. Wir wussten, dass es einen verfügbaren chemischen Inhibitor namens ZVAD gab, der die Wirkung von Medikamenten blockieren würde, die durch einen als Apoptose bekannten Zelltodprozess wirken. Wenn wir Zellen mit einem Apoptose-induzierenden Medikament behandelten, würden die Zellen sterben, aber wenn wir Zellen gleichzeitig mit einem solchen Medikament und ZVAD behandelten, würden die Zellen überleben.

Mit dieser Strategie stellten wir fest, dass wir Drogen in zwei Gruppen einteilen konnten – solche, deren Tötungsaktivität von ZVAD blockiert wurde, und solche, deren Tötungsaktivität nicht von ZVAD blockiert wurde.

Als wir diese Idee weiter diskutierten, stellten wir fest, dass wir diese Strategie auf andere Inhibitoren als ZVAD ausdehnen könnten. Wir haben Dutzende zusätzlicher Inhibitoren gesammelt. Durch die Klassifizierung jedes tödlichen Medikaments anhand des Musters, wie Zellen auf die Anwesenheit jedes der Todeshemmer reagierten, erstellten wir eine einzigartige Signatur für jedes tödliche Medikament, ähnlich einem Fingerabdruck.

Wir fanden heraus, dass diese Fingerabdruckmethode eine leistungsfähige Methode zur Klassifizierung von Arzneimitteln nach ihrem Wirkungsmechanismus darstellt. Zum Beispiel wirken zahlreiche Arzneimittel in klinischer Anwendung, wie Taxol, indem sie das Mikrotubuli-Skelett in Krebszellen zerstören. Wir fanden heraus, dass alle diese Mikrotubuli-störenden Medikamente ähnliche Signaturen hatten und dass ein Pestizid, von dem angenommen wurde, dass es durch andere Mechanismen wirkt, tatsächlich funktionierte, indem es das Mikrotubuli-Skelett störte. Hier ist das von uns veröffentlichte Papier, das diese Methode beschreibt:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Wir haben Tausende von Medikamenten mit diesem System getestet und die resultierenden Daten in einem großen Baum organisiert, der verschiedene Mechanismen zeigt, durch die Medikamente Zellen töten. Der Baum begann mit seinem Stamm am unteren Rand der Seite und teilte sich wiederholt in kleinere Zweige auf, während er die Seite nach oben wanderte. Während viele feine Äste oben endeten, konnten wir drei große Teile des Stammes erkennen. Der linke Stamm stellte die Medikamente dar, die Nekrose oder unregulierten Zelltod verursachen. Der mittlere Stamm stellte Medikamente dar, die Apoptose verursachen. Diese beiden Stämme repräsentierten die beiden Hauptformen des Zelltods. Aber es gab rechts einen dritten Stamm, der eine Anomalie zu sein schien.

Wir bemerkten, dass der dritte Stamm die Chemikalie Erastin enthielt. Fast neun Jahre zuvor hatte mein Labor versucht, eine Chemikalie zu finden, die selektiv Krebszellen abtötet, die das RAS-Onkogen enthalten, indem Tausende von Chemikalien auf diese Aktivität untersucht wurden. Als die Ergebnisse von der Maschine geliefert wurden, die die Anzahl der lebenden Zellen in jedem Miniatur-Reagenzglas ermittelte, hatte ich die Muster untersucht. Reihe um Reihe von Testdaten liefen über den Computerbildschirm. Gegen Ende der Analyse sah ich es: nur eine Chemikalie von 20.000 getesteten, die selektiv RAS-Mutantenzellen tötete. Es war eine wahre Nadel im Heuhaufen, und wir nannten diese Chemikalie Erastin. Eine merkwürdige Beobachtung über Erastin blieb mir im Gedächtnis: Wir hatten Beweise dafür, dass Erastin die Apoptose nicht aktivierte. Darüber hinaus konnte ich damals nicht sagen, wie Erastin Zellen tötete.

Wir fanden heraus, dass Erastin an diesem dritten Stamm unseres Zelltodbaums lokalisiert war. Unsere Umarmung des Potenzials von Erastin wurde durch zwei Anomalien ermöglicht – Erastin selbst tötet durch einen neuen Mechanismus und das Sehen eines unerwarteten dritten Stammes auf dem Zelltodbaum. Diese Anomalien führten schließlich dazu, dass unser Cell Paper 2012 Ferroptose als eine neue Form des Zelltods vorschlug:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Seitdem habe ich festgestellt, dass das Suchen und Ausnutzen von Anomalien ein wertvoller Weg ist, um transformative Entdeckungen zu machen. Allen, die mit der Wissenschaft beginnen, empfehle ich, besonders auf die von Ihnen generierten Daten zu achten, die nicht Ihren Erwartungen entsprechen – darin kann der Schlüssel zu einem spannenden Durchbruch liegen.