Jak wykorzystać objawy odstawienia leków przeciwdopaminergicznych?

Dec 17 2020

Może to być głupie pytanie, ponieważ w ogóle nie jestem przeszkolony w neurobiologii ani psychologii, ale miałem pomysł na nieco sprzeczne z intuicją podejście do psychotropów i zastanawiałem się, czy w ogóle jest to naukowo uzasadnione i wykonalne.

Aby wydestylować moją teorię, w zasadzie chodzi o to, że w ten sam sposób, w jaki długotrwałe nadużywanie kokainy może powodować chroniczne nieszczęście i apatię, czy moglibyśmy zachęcić do pewnego rodzaju kontrolowanego nadużywania leków przeciwpsychotycznych, aby zapewnić ci chroniczne szczęście i energię? Moje myślenie jest takie:

Ponieważ mechanizm leków przeciwpsychotycznych w nadmiernie uproszczonym sensie polega po prostu na zmniejszaniu dopaminy, naturalnie po wycofaniu mózg zareagowałby wzrostem dopaminy. Mówiąc dokładniej, ponieważ mózg nadmiernie reaguje na leki przeciwpsychotyczne, zaczyna się dramatycznie nadmiernie uwrażliwiać mózg na dopaminę. Wydaje mi się więc, że odwrotny efekt odstawienia jest znacznie silniejszy niż bezpośredni „cel” leku (w pewnym sensie rozumiem stan późnej dyskinezy). Uważam, że to podejście jest szczególnie korzystne w przypadku długotrwałego stosowania leków fizjoterapeutycznych, ponieważ w dłuższej perspektywie stosowanie leków fizjoterapeutycznych ma bardzo niewielki wpływ (a czasami może nawet dalej umocnić chorobę psychiczną). Ze względu na to, że gdy rozwija się uzależnienie, mózgstruktura i funkcjonowanie w odpowiedzi na ciągłą obecność leków psychiatrycznych zmienia się, wydaje się, że opracowywanie leków, których zamierzone efekty wynikają z odstawienia, pomogłoby rozwiązać problemy związane z tolerancją (ponieważ przedłużające się odstawienie może czasami trwać lata po przyjęciu ostatniej dawki leku wzięty). Czy opłacalne jest stosowanie leku, który pierwotnie miał hamować przenoszenie dopaminy w celu wywołania tolerancji, a tym samym zwiększenia działania dopaminergicznego w leczeniu innej choroby, w której potrzebne jest więcej dopaminy? Na przykład, czy możemy zastosować haloperidol, związek antydopaminergiczny, aby wywołać tolerancję na niższe stężenia transporterów dopaminy u osób z ADHD, w przeciwieństwie do stosowania amfetamin?wydaje się, że opracowywanie leków, których zamierzone skutki wynikają z odstawienia, pomogłoby w rozwiązaniu problemów związanych z tolerancją (ponieważ przedłużające się odstawienie może czasami trwać lata po przyjęciu ostatniej dawki leku). Czy opłacalne jest stosowanie leku, który pierwotnie miał hamować przenoszenie dopaminy w celu wywołania tolerancji, a tym samym zwiększenia działania dopaminergicznego w leczeniu innej choroby, w której potrzebne jest więcej dopaminy? Na przykład, czy w przeciwieństwie do amfetamin, możemy użyć antydopaminergicznego związku haloperidolu do wywołania tolerancji na niższe stężenia transporterów dopaminy u osób z ADHD?wydaje się, że opracowywanie leków, których zamierzone efekty wynikają z odstawienia, pomogłoby w rozwiązaniu problemów związanych z tolerancją (ponieważ przedłużające się odstawienie może czasami trwać latami po przyjęciu ostatniej dawki leku). Czy opłacalne jest stosowanie leku, który pierwotnie miał hamować przenoszenie dopaminy w celu wywołania tolerancji, a tym samym zwiększenia działania dopaminergicznego w leczeniu innej choroby, w której potrzebne jest więcej dopaminy? Na przykład, czy możemy zastosować haloperidol, związek antydopaminergiczny, aby wywołać tolerancję na niższe stężenia transporterów dopaminy u osób z ADHD, w przeciwieństwie do stosowania amfetamin?Czy opłacalne jest stosowanie leku, który pierwotnie miał hamować przenoszenie dopaminy w celu wywołania tolerancji, a tym samym zwiększenia działania dopaminergicznego w leczeniu innej choroby, w której potrzebne jest więcej dopaminy? Na przykład, czy możemy zastosować haloperidol, związek antydopaminergiczny, aby wywołać tolerancję na niższe stężenia transporterów dopaminy u osób z ADHD, w przeciwieństwie do stosowania amfetamin?Czy opłacalne jest stosowanie leku, który pierwotnie miał hamować przenoszenie dopaminy w celu wywołania tolerancji, a tym samym zwiększenia działania dopaminergicznego w leczeniu innej choroby, w której potrzebne jest więcej dopaminy? Na przykład, czy możemy zastosować haloperidol, związek antydopaminergiczny, aby wywołać tolerancję na niższe stężenia transporterów dopaminy u osób z ADHD, w przeciwieństwie do stosowania amfetamin?

Odpowiedzi

1 AliceD Dec 17 2020 at 20:02

Krótka odpowiedź
Przyjmowanie antagonistów dopaminy prowadzi do poważnych skutków ubocznych, a zaprzestanie ich przyjmowania prowadzi do innych, równie nieprzyjemnych skutków ubocznych. Żaden z nich nie obejmuje szczęścia ani poczucia energii.

Tło
Zasadniczo, opierając się na naszej dyskusji w komentarzach, myślę, że szukasz następujących rzeczy:

Czy opłacalne jest stosowanie leku, który pierwotnie miał hamować przenoszenie dopaminy, aby wywołać tolerancję, a tym samym zwiększyć działanie dopaminergiczne, aby zwiększyć transmisję dopaminergiczną, aby poprawić nastrój i szczęście po zaprzestaniu stosowania leku, aby czerpać korzyści z długotrwałych objawów „odstawienia”?

Po pierwsze, leki działające na układ dopaminergiczny (DA) wiążą się z poważnymi negatywnymi skutkami ubocznymi. Aby wejść do klasy, której szukasz, klasyczne leki przeciwpsychotyczne, które hamują sygnalizację DA, są związane z następującymi efektami ubocznymi (zaczerpniętymi ze strony o haloperidolu z WebMD ):

zawroty głowy
zawroty
senność
trudności w oddawaniu moczu
zaburzenia snu
bół głowy
niepokój
w rzadkich przypadkach czasami trwała późna dyskineza, nieprzyjemny efekt uboczny charakteryzujący się sztywnymi, gwałtownymi ruchami twarzy i ciała, drżeniem mięśni, mruganiem oczami, wysuwaniem języka, niekontrolowanym drżeniem lub machaniem rękami.
rzadko występuje złośliwy zespół neuroleptyczny obejmujący: gorączkę, sztywność lub ból mięśni lub osłabienie mięśni, zmęczenie, splątanie, pocenie się, szybkie / nieregularne bicie serca, ciemne zabarwienie moczu i problemy z nerkami.
A lista jest długa i długa, i długa (patrz także Drugs.com )
Długotrwałe stosowanie może prowadzić do parkinsonizmu wywołanego lekami, który jest w rzeczywistości drugą najczęstszą przyczyną pakinsonizmu u osób starszych, po zespole Parkinsona (Thanvi i Treadwell, 2009 .

Teraz przejdź do stanu odstawienia, który powinien cię uszczęśliwić, ponieważ transmisja dopaminy może być rzeczywiście zaostrzona. Tolerancja na haloperidol występuje, przynajmniej częściowo, z powodu nasilenia transmisji D2 w prążkowiu w mózgu (Ginovart i wsp ., 2009) 0 . Prowadzi to do przerażającej późnej dyskinezy.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania haloperydolu po długotrwałym stosowaniu powoduje samoistne skutki uboczne u pacjentów psychotycznych (oprócz ponownego wywołania stanów psychotycznych), a mianowicie (Bronson, 1993) :

nudności i wymioty
wyzysk
a także nawrót psychozy charakteryzujący się lękiem, depresją i wewnętrznym chaosem. Co ciekawe, autorzy wnioskują, że tak zwany nawrót psychozy może być w rzeczywistości spowodowany wycofaniem, a nie stanem chorobowym.

Podsumowując, szczęście nie wydaje się być częścią problemu ostrego wycofania się z dobrze przebadanego antagonisty dopaminy, niestety. Przyjmowanie ich jest bolesne, a zatrzymanie ich również nie jest przyjemną rzeczą. Gdy powoli zmniejszasz dawkę, skutki uboczne odstawienia będą mniej dotkliwe.

_{Odniesienia
- Bronson, Life Sci (1993); 52 (16): PL129-33
- Ginovart i in ., Neuropsychopharmacology (2009); 34 : 62–671
- Thanvi i Treadwell, BMJ (2009); 85 (1004): 322}

1 Fizz Dec 18 2020 at 09:03

Nie jest to całkowicie absurdalna propozycja, jeśli kwestie związane z dawkowaniem i czasem nie były czynnikiem, ale poza tym jest pełne praktycznych trudności.

U pacjentów ze schizofrenią to, o czym mówisz, było szeroko badane pod takimi terminami jak „nadwrażliwość na dopaminę wywołaną lekami przeciwpsychotycznymi” , „psychoza nadwrażliwości” (SP) itd. To ostatnie jest w zasadzie „limbicznym odpowiednikiem TD”.

Problem polega na tym, że TD i SP są dość skorelowane pod względem dawki wymaganej do ich uzyskania i wymagają „przedawkowania” pacjenta (schizofrenii). Zwykle, aby uzyskać efekt przeciwpsychotyczny, wymagane jest 65% -80% szczytowego zajęcia D2 w prążkowiu. TD / SP najczęściej występują przy zajętości większej niż 80%.

Stosowanie w tym celu leków przeciwpsychotycznych I generacji (np. Haloperidolu) w celach terapeutycznych jest prawdopodobnie najgorszym pomysłem, ponieważ osiągnięcie pożądanej nadwrażliwości na dopaminę prążkowia oznaczałoby podanie pacjentowi TD (późnej dyskinezy) z dość dużym prawdopodobieństwem. TD jest ogólnie uważany za najgorszy efekt uboczny leków przeciwpsychotycznych (patrz poprzedni link). Można powiedzieć, że lekarstwo (TD) jest gorsze niż choroba, którą chciałbyś leczyć (ADHD). Z drugiej strony może to być nieco bardziej prawdopodobne w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych (drugiej generacji).

Na przykład kwetiapina [39] i klozapina [33,40] mogą wywoływać SP bez wywoływania jawnych lub wykrywalnych zaburzeń ruchowych wywołanych lekami.

Ale nietypowe leki przeciwpsychotyczne nie są całkowicie wolne od ryzyka TD, po prostu je zmniejszają.

Nawet pomijając skutki uboczne (których odpowiedź AliceD obejmuje wiele), które w rzeczywistości byłyby zaostrzone przez wymaganą wysoką dawkę, problem polega na tym, że zjawisko SP (które byłoby podstawą propozycji leczenia ADHD) jest zmienne w czasie:

Utrzymywanie się zespołu nadwrażliwości na dopaminę zależy od czasu trwania poprzedniej blokady [132] oraz od zastosowanych specyficznych leków przeciwpsychotycznych (flufenazyna, perfenazyna, klozapina i kwetiapina) [1,41].

Tak więc nie byłoby to lekarstwem na ADHD, z wyjątkiem prawdopodobnie niewielkiej liczby pacjentów, u których długotrwały efekt jest „właściwy”. Istnieje również oczywiste ryzyko „przekroczenia” i wywołania rzeczywistego prawdopodobieństwa wystąpienia psychozy u osoby (z ADHD), która nie miała takiego ryzyka.

Ogólnie rzecz biorąc, podawanie pacjentowi leku i dostosowywanie dawki do momentu zaobserwowania pożądanego efektu jest prostsze niż podawanie leku z nadzieją na trwały efekt, który ustabilizuje się dopiero po pewnym czasie od nieprzyjmowania leku.

Do tego dochodzi problem polegający na tym, że dokładny mechanizm ADHD nie jest do końca pewny. I że w zasadzie wszystkie psychotropy działają na więcej niż jeden neuroprzekaźnik, więc nie znoszą się całkowicie. Z tych powodów pojawiają się nawet publikacje omawiające skojarzenie niektórych / kilku pacjentów z lekami przeciwpsychotycznymi i stymulantami, mimo że te grupy leków częściowo znoszą się nawzajem.

Co ciekawe, istnieje praca z 2014 roku (niestety tylko z 6 cytatami), w której proponuje się stosowanie bardzo niskich dawek haloperidolu jako adiuwanta L-Dopa w Parkisons właśnie w tym celu wywołania nadwrażliwości na dopaminę (a nie w zwykłym celu leczeniu współistniejącej psychozy, którą przejawiają niektórzy pacjenci z chorobą Parkinsona).

Sztuczka, która sprawia, że bardzo małe dawki są w tym celu wykonalne, polega na tym, że leki przeciwpsychotyczne powodują przejście receptorów D2 do stanu D2High (o wysokim powinowactwie). Najwyraźniej ta zmiana następuje nawet przy małej dawce leków przeciwpsychotycznych.

Jednak w przeciwieństwie do Twojej propozycji, chociaż efekt podobno utrzymuje się przez chwilę po odstawieniu haloperidolu, zaczyna się od niego.

Autorzy tego artykułu podkreślają również bardziej znaczący spadek "zamrożenia" (objaw Parkinsona), który może pokrywać się ze szczytowym (i opóźnionym) efektem D2High wywołanym przez haloperidol, ale szczerze mówiąc, dane są dość słabe w tym względzie i można łatwo wyrównać „p-hacking” w tym konkretnym przypadku:

Jeśli trzeba powiedzieć, że nawet jeśli ta „sztuczka” miałaby działać lepiej (np. Z innymi dawkami), ponieważ choroba Parkinsona jest neurodegeneracyjna, istnieje tylko tyle poprawiania na granicy wrażliwości pozostałych neuronów, na które można mieć nadzieję, zanim nastąpi utrata więcej / wystarczająca liczba neuronów przewyższa tę dodatkową wrażliwość.