Cowen ha avviato le sue previsioni sui catalizzatori biotecnologici del primo trimestre all'inizio di gennaio. Una società si è distinta in maniera massiccia, poiché il rialzo è stato fissato a +300-500% se lo studio raggiunge il suo endpoint primario. Questa azienda è Frequency Therapeutics ($FREQ) e il loro farmaco sperimentale (FX-322) per il trattamento dell'ipoacusia neurosensoriale (SNHL). In quanto potenziale blockbuster con già una storia di successi e fallimenti misti, mi interessava sapere se la previsione di Cowen fosse accurata. In questo momento, sono riuscito a dedicare più di 20 ore di ricerca a questo imminente studio di fase 2b, partendo da una prospettiva molecolare e studi preclinici attraverso le analisi di studio esistenti fino ai fattori di impatto (popolazione in studio, inclusione/esclusione, misurazioni di riferimento iniziali , dosaggio, endpoint, follow-up) della lettura dei dati.

Sfondo scientifico

L'ipoacusia neurosensoriale (SNHL) è un deficit sensoriale comune causato dalla perdita della sensibilità uditiva a causa di danni ai tessuti periferici e/o morte cellulare nell'organo uditivo, la coclea. I meccanorecettori della coclea, le cellule ciliate interne ed esterne (HC), non possono rigenerarsi spontaneamente nei mammiferi adulti, quindi la perdita dell'udito dovuta al danno delle cellule ciliate è permanente. Al contrario, le cellule ciliate nei vertebrati non mammiferi come gli uccelli e nella linea laterale del pesce zebra hanno la capacità di rigenerarsi dopo la perdita delle cellule ciliate. Pertanto, la rigenerazione delle cellule ciliate negli uccelli e in altri vertebrati non mammiferi è comunemente invocata come quadro concettuale per i tentativi di promuovere la rigenerazione delle cellule ciliate nei mammiferi.

Come sentiamo?

IHC trasmette praticamente tutte le informazioni acustiche al cervello convertendo l'energia meccanica in energia elettrica. Poiché l'IHC stabilisce un contatto sinaptico uno a uno con le fibre nervose uditive di tipo I, esse forniscono l'unico percorso attraverso il quale le informazioni acustiche vengono trasmesse al sistema uditivo centrale. Pertanto, una massiccia perdita di IHC ridurrebbe notevolmente l'input al sistema uditivo centrale e dovrebbe interrompere drasticamente l'udito.

La misurazione dell'udito può essere eseguita con un vasto numero di strumenti. Nel caso di modelli animali, l'audiogramma e il cocleogramma possono essere presi per registrare i segnali provenienti da questi recettori. L'audiogramma schematico e il cocleogramma schematico dei cincillà illustrano i risultati ottenuti quando il carboplatino ha indotto una moderata lesione IHC, ma nessun danno OHC, e in questi casi, le soglie in quiete (soglia del tono puro) sono state sorprendentemente inalterate , aumentando molto poco nonostante il fatto che Mancava il 40-60% dell'IHC. I risultati di cui sopra suggeriscono che solo una frazione di fibre nervose IHC e di tipo 1 è necessaria per le normali soglie uditive in condizioni di quiete.

Tuttavia, l'ascolto con pochi neuroni IHC e di tipo I potrebbe essere estremamente impegnativo in ambienti di ascolto più difficili e potrebbe comportare deficit di elaborazione uditiva in condizioni con rapporto segnale/rumore ridotto, come la rilevazione di suoni in ambienti rumorosi. Per verificare questa ipotesi, i cincillà sono stati addestrati a rilevare un tone burst nel rumore a banda larga (BBN; 50 dB SPL), una tecnica spesso utilizzata per indagare sui filtri della banda critica interna. Durante i test di base, le soglie del tono in BBN sono aumentate con una frequenza fino a circa 8 kHz e poi si sono stabilizzate in modo simile ai risultati precedenti . Dopo il trattamento con carboplatino (distruggendo gli ICH), le soglie di tono in BBN sono aumentate a tutte le frequenze ; l'aumento di 6-11 dB nei rapporti segnale/rumore era statisticamente significativo.Torneremo su questi dati, cercando di spiegare alcuni dei fallimenti degli endpoint negli studi precedenti.

Rigenerazione delle cellule ciliate

Molti fattori regolatori, tra cui vie di segnalazione, fattori di trascrizione e regolatori epigenetici, giocano un ruolo nella rigenerazione delle cellule ciliate in varie specie. Al momento, ci sono due modi principali per rigenerare le cellule ciliate nell'orecchio interno: uno è che le cellule di supporto rientreranno nel ciclo cellulare e si differenzieranno in cellule ciliate . Un altro modo è che le cellule di supporto si trasdifferenzieranno direttamente in cellule ciliate . In ogni caso, la rigenerazione delle cellule ciliate non dipende dall'attivazione di un solo percorso di segnale, ma è coordinata da più percorsi di segnale (WNT, FGF, BMP, Shh, Notch e altri).

L'obiettivo di questi percorsi sono le cellule positive al recettore 5 accoppiato a proteine ​​G (LGR5) contenenti ripetizioni ricche di leucinache sono stati trovati per crescere in cellule ciliate completamente funzionali. Le cellule Lgr5+ hanno le caratteristiche delle cellule progenitrici delle cellule ciliate, come la proliferazione, l'auto-rinnovamento e la rigenerazione nelle cellule ciliate. Ad esempio, l'attivazione del segnale WNT/βcatenina promuove la formazione di cellule ciliate aumentando la proliferazione delle cellule progenitrici Lgr5 +. Inoltre, è stato dimostrato che la combinazione dell'attivazione del segnale WNT e dell'inibizione del segnale Notch (attraverso la transdifferenziazione delle cellule di supporto) nella coclea dei topi neonati promuove la proliferazione delle cellule di supporto e la rigenerazione delle cellule ciliate. Questi percorsi sono collegati tramite Atoh1, un fattore di trascrizione che è coinvolto nella differenziazione dei neuroni nell'intestino e nel sistema uditivo.

La linea di fondo è, senza entrare troppo nei dettagli, che è difficile regolare un singolo percorso del segnale per rigenerare le cellule ciliate funzionali e potrebbe richiedere una regolazione coordinata di più geni per promuovere efficacemente la rigenerazione delle cellule ciliate e la maturità funzionale e la sopravvivenza di nuove cellule ciliate. Finché non c'è modo di combinare una terapia mirata di tutti i percorsi, dobbiamo credere che le seguenti prove dimostrate siano sufficienti per trattare le persone con SNHL. Sbiadire l'FX-322 sarebbe una scommessa su questo, il che significa che in teoria il farmaco semplicemente non sta prendendo di mira abbastanza percorsi. Tieni presente, tuttavia, che FX-322 è l'unica terapia di combinazione in cantiere contro altre piccole molecole (LY3056480, inibizione di Notch, Audion Therapeutics) o geni (CGF166, che esprimono Atoh1, Novartis).

CHIR99021 + VPA = FX-322

Sebbene le cellule di supporto che esprimono Lgr5 non possano dividersi o rigenerarsi dopo i primi stadi embrionali, il lavoro successivo ha dimostrato che la combinazione di CHIR99021 , un attivatore della via Wnt di piccole molecole, e la piccola molecola di acido valproico (VPA ) agiscono insieme per consentire la proliferazione delle cellule ciliate cocleari cellule progenitrici di topi, primati non umani e umani. In un modello ototossico murino ex vivo, la combinazione di CHIR99021 e VPA ( CV ) ha indotto le cellule di supporto a dividersi e rigenerare le cellule ciliate. Questi risultati suggeriscono che questi progenitori possono essere indotti a dividersi asimmetricamente per sostituirsi e formare una nuova cellula ciliata. Ciò è in contrasto con l'approccio per convertire direttamente le cellule di supporto in cellule ciliate utilizzando la terapia genica Atoh1o inibitori della via di Notch descritti in precedenza, poiché questo approccio eliminerebbe queste cellule di supporto.

Ad oggi, direi che i dati preclinici più convincenti provengono da Hinton et al . Qui, CV è stato applicato intratimpanico in un modello di topo in vivo di perdita dell'udito indotta dal rumore. Quando valutate 5 settimane dopo la somministrazione del farmaco, le soglie di risposta uditiva del tronco encefalico (ABR) sono migliorate di circa 10 dB in tutto il range uditivo degli animali. Il gruppo trattato con farmaci aveva più animali con miglioramenti di soglia maggiori su tutte le frequenze rispetto agli animali trattati con veicolo (controllo). Sebbene non tutti gli animali abbiano risposto al farmaco, il 77% degli animali trattati con il farmaco ha mostrato un miglioramento della soglia ≥10 dB rispetto al 30% degli animali trattati con il veicolo. Inoltre, alcuni animali trattati con farmaci hanno migliorato le loro soglie ABR fino a 30-35 dB.Questi risultati erano correlati con un numero maggiore di numeri di cellule ciliate interne ed esterne.

È visibile che la rigenerazione IHC era più importante nei numeri rispetto a OHC, quindi il "Come sentiamo?" diventa ancora più rilevante riguardo a come il nostro udito cambia con la percentuale di perdita di IHC. Tutto sommato, i modelli animali, specialmente in vivo, sembrano confermare la rilevanza di FX-322 in SNHL.

Sperimentazioni cliniche completate

Ad oggi, più di 175 persone sono state trattate con FX-322 in studi precedenti. Discuterò ognuno di essi, cercando di fornire una visione critica del disegno e dei risultati dello studio.

FX-322-201, uno studio randomizzato controllato con placebo su soggetti con SNHL da lieve a moderatamente grave

Il primo studio sull'uomo sulla rigenerazione delle cellule ciliate è stato uno studio di fase 1/2 nel 2018. Gli obiettivi erano caratterizzare il profilo farmacocinetico cocleare del CV nelle cavie, quindi misurare l'FX-322 nei campioni di perilinfa umano e infine valutare la sicurezza e gli effetti audiometrici di FX-322 negli esseri umani con SNHL cronico.

Per quanto riguarda il modello PK umano, le concentrazioni di farmaco raggiunte nella coclea umana basale erano paragonabili alle concentrazioni di farmaco dimostrate efficaci nella proliferazione delle cellule Lgr5+ e nella rigenerazione delle cellule ciliate ex vivo. Il modello prevedeva che le concentrazioni sarebbero state raggiunte entro circa 1-3 ore dalla somministrazione del farmaco e sarebbero state localizzate nell'intervallo EHF alla base della coclea . Anche se questo è il caso, possiamo vedere nel modello murino in vivo che la rigenerazione degli HC è distribuita lungo l'intervallo di frequenza.

Le analisi audiometriche sono state considerate esplorative in questo studio e le analisi statistiche prespecificate erano esclusivamente descrittive e includevano intervalli di confidenza al 95% (IC) a seconda dei casi. Naturalmente in uno studio successivo, questa limitazione da sola avrebbe invalidato i dati di efficacia, ma lo studio ha restituito risultati entusiasmanti, tuttavia:

• Il confronto delle soglie di tono puro al basale e al giorno 90 non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi a qualsiasi frequenza .
• Le valutazioni del tono puro del giorno 90 hanno mostrato che 4/15 orecchie di pazienti trattati con FX-322 avevano un miglioramento di 10 dB alla frequenza di test più alta (8 kHz), mentre nessun orecchio trattato con placebo ha mostrato questo livello di miglioramento.
• Dei 23 partecipanti, 10 hanno mostrato un deficit nelle prestazioni WR (90%) prima del trattamento, quindi è stato possibile valutare il miglioramento dell'udito. Di questi 10 pazienti, 6 sono stati trattati con FX-322 e 4 con placebo. 4/6 orecchie trattate con FX-322 hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente significativi dal basale a 90 giorni nel test WR prespecificato, superando i livelli attesi di variabilità test-retest per questa misura = media assoluta (SE) aumento WR di 35,4 ( 5,5 ) punti percentuali .
• Nelle valutazioni WR , le orecchie dei pazienti trattati con FX322 hanno mostrato un miglioramento statistico nella variazione percentuale rispetto ai punteggi basali rispetto al placebo in media in tutti i punti temporali (p=0,029). Gli effetti sono stati mantenuti per tutto lo studio, con le seguenti differenze nella media dei minimi quadrati tra i gruppi: media dei minimi quadrati (SE) al giorno 15 = 18,3% (11,0); Giorno 30 = 14,2% (11,4); Giorno 60 = 21,1% (11,4); Giorno 90 = 21,9% (11,0).
• Anche il riconoscimento vocale in uno sfondo rumoroso utilizzando il WIN è migliorato nel tempo per le orecchie dei pazienti trattati con FX-322 ma non per le orecchie dei pazienti trattati con placebo. Le prestazioni sono state quantificate come rapporto segnale-rumore (SNR; 0-24 dB) coerente con il 50% di WR corretto. Le analisi hanno mostrato un miglioramento significativo dell'SNR medio dal basale al giorno 90 nelle orecchie trattate con FX-322 (-1,3 dB; p = 0,012) ma non nelle orecchie dei pazienti trattati con placebo (-0,21 dB, p = 0,71).

Per quanto riguarda i test di percezione del parlato, i punteggi di Word Recognition in Quiet (WR) erano convincenti ma registrati solo in un piccolo numero di pazienti (n=10). Tuttavia, personalmente non mi sono piaciute le parole nel test noise (WIN). L'utilizzo dell'SNR medio dal basale al giorno 90 invece della % di parole corrette è stato incoerente. Credo che se avessero applicato lo stesso metodo dell'ambiente tranquillo, non avrebbero raggiunto la significatività statistica.

A mio parere, questo studio non può essere la base per il processo decisionale a causa dei suoi principali limiti:

• piccolo campione (23)
• squilibrio dei punteggi di percezione del parlato di base tra i gruppi trattati e quelli trattati con placebo
• livelli multipli di ipoacusia di base
• nessuna audiometria EHF

Nel marzo 2021, Frequency ha annunciato i dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto su soggetti con SNHL da lieve a grave (n=33) progettato per valutare l'impatto delle condizioni di iniezione sulla tollerabilità. I soggetti sono stati iniettati in un orecchio con FX-322, con l'orecchio non trattato come controllo. La funzione uditiva è stata testata nel corso dei 90 giorni successivi alla somministrazione. Al giorno 90, il trentaquattro percento (34%) dei 32 soggetti che hanno completato lo studio ha ottenuto un miglioramento assoluto del dieci percento (10%) o superiore nei punteggi WR nell'orecchio trattato. 6 ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nel WR, superando gli intervalli di confidenza del 95%. Quest'ultima frase non è stata inclusa nel loro comunicato stampa.

Venticinque soggetti sono stati successivamente valutati a 8-12 mesi dopo la somministrazione di FX-322, con quattro soggetti (16%) che avevano mostrato tendenze di miglioramento nei punteggi di riconoscimento delle parole al giorno-90 raggiungendo punteggi statisticamente significativi quando testati nei punti temporali successivi .

FX-322–112, Adulti con ipoacusia neurosensoriale correlata all'età

Lo studio recentemente completato era uno studio sulla sicurezza in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato e multicentrico su 30 individui di età compresa tra 66 e 85 anni con perdita dell'udito correlata all'età. Gli obiettivi primari dello studio erano valutare la sicurezza locale e sistemica di una singola dose di FX-322 e valutare le risposte uditive in una coorte di adulti più anziani. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati 4:1ricevere FX-322 o placebo in un orecchio. Nello studio sono state valutate anche misure dell'udito convalidate, nonché valutazioni di sicurezza, otologiche e audiologiche. In base alla progettazione, lo studio ha reclutato soggetti senza anamnesi di ipoacusia neurosensoriale indotta da rumore o improvvisa (SSNHL), eziologie in cui erano stati osservati benefici uditivi associati a FX-322 in studi precedenti. Ciò è stato fatto mentre la Società continua a valutare separatamente soggetti con forme specifiche di perdita dell'udito per perfezionare meglio le coorti per studi futuri. Sebbene l'effetto del trattamento non sia stato significativo rispetto al placebo, i risultati dello studio FX-322-112 hanno mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento e non sono stati osservati miglioramenti significativi nel gruppo placebo.

FX-322–113, Adulti con grave ipoacusia neurosensoriale

FX-322-113 è uno studio di fase 1b in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare la sicurezza locale e sistemica di una singola dose di FX-322 e per valutare le risposte uditive in una coorte di individui con grave SNHL deficit medio tra 71 e 90 decibel (dB) di livello uditivo), una popolazione di pazienti che può avere danni considerevoli all'orecchio interno e dove gli impianti cocleari possono essere l'unico potenziale intervento per migliorare l'udito. I soggetti sono stati randomizzati 4:1 e hanno ricevuto FX-322 o placebo in un orecchio. Le valutazioni di sicurezza, otologiche e audiologiche sono state condotte ai giorni 30 e 90 dopo la somministrazione di FX-322 o placebo. Nello studio FX-322–113, sono stati osservati miglioramenti del test BKB-SIN in quattro soggetti, ognuno dei quali ha superato la differenza critica del 95% di 3,1 dB SNR, con due soggetti che hanno mostrato una risposta di 6 dB. Un singolo paziente trattato con placebo ha avuto una variazione di 3,6 dB. Nello studio, i soggetti non hanno mostrato cambiamenti sostanziali nelle misure di percezione del parlato in silenzio, il profilo di sicurezza nello studio era favorevole e non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento.

FX-322-202, Adulti con ipoacusia neurosensoriale stabile

Lo studio ha arruolato 95 soggetti con ipoacusia neurosensoriale da lieve a moderatamente grave. Tutti i pazienti hanno ricevuto quattro iniezioni intratimpaniche settimanali, nessuna, una, due o tutte e quattro erano FX-322 e il resto placebo. Non c'erano differenze distinguibili nei miglioramenti dell'udito tra nessuno dei gruppi.

Ci sono stati diversi errori che hanno portato a questo fallimento. Innanzitutto Frequency ha teorizzato che le ripetute iniezioni fossero un problema, affermando che queste “sembrano sopraffare temporaneamente l'orecchio”, creando un ambiente biologico sfavorevole al miglioramento dell'udito. Ma ancora più importante, il progetto dello studio non era abbastanza rigoroso da garantire una selezione imparziale delle braccia. qui c'erano stati miglioramenti nei punteggi di riconoscimento delle parole nei pazienti trattati con placebo e nelle orecchie non trattate dei pazienti del gruppo attivo - qualcosa che non era stato visto in altri studi. La società ritiene che alcuni soggetti avessero finto che il loro riconoscimento delle parole fosse peggiore di quanto non fosse in realtà per essere arruolati nello studio, da qui il miglioramento nei pazienti non trattati, vale a dire il 15,4%, che era statisticamente significativo.

Come puoi vedere, i risultati sono contrastanti e finora non convincenti. È difficile essere un pioniere nell'elaborazione di studi clinici. L'azienda ha utilizzato diversi:

• rapporto di randomizzazione (es. 4:1)
• dosaggio (singolo, fino a 4 dosi)
• popolazione di studio (età, medie di tono puro)
• endpoint di risposta audiologica (BKB-SIN, WIN per il test del parlato nel rumore)

FX-322–208, cresce l'attesa

FX-322–208 è uno studio di fase 2b prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico progettato per valutare l'efficacia di una singola somministrazione di FX-322 sulla percezione del parlato in soggetti di età compresa tra 18 e 65 anni con perdita dell'udito associato a SNHL improvviso idiopatico indotto da rumore o permanente . Lo studio ha arruolato 142 partecipanti, superando l'obiettivo di arruolamento originale di circa 124 , ed è condotto in 28 centri clinici negli Stati Uniti.

La Società si era precedentemente allineata con la Food and Drug Administration ( FDA) statunitense sull'uso dell'endpoint primario specifico della percezione del parlato . Con una migliore percezione del parlato, le persone possono sentire le parole in modo più chiaro, un bisogno critico insoddisfatto per le persone con perdita dell'udito. Lo studio FX-322-208 è potenziato all'80% (livello di significatività di 0,05) per osservare un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo nella percezione del linguaggio al giorno 90 dopo la somministrazione , con i responder allo studio definiti come individui che superano l'intervallo di confidenza superiore del 95% in il test di percezione del parlato. La Società non ha divulgato pubblicamente il test specifico utilizzato per l'endpoint primario per massimizzare il rigore dello studio e mitigare potenziali bias.

Durante lo studio, i soggetti partecipano a una serie di esami audiologici, tra cui l'audiometria a toni puri , il riconoscimento delle parole nel silenzio, il riconoscimento delle parole nel rumore, l'indice funzionale del tinnito (TFI) , nonché molteplici misure di esito riferite dal paziente, incluso il paziente proprietario di Frequency strumento di esito riportato (RADIAL) in SNHL acquisito. Tutti i soggetti devono avere un audiogramma documentato di almeno sei mesi prima dello screening e la maggior parte dei pazienti viene valutata per un periodo di 270 giorni dopo la somministrazione . La progettazione rigorosa dello studio include una fase introduttiva con molteplici misure di riferimento . I soggetti con instabilità dei test di riferimento sono esclusi dalla partecipazione allo studio.Le sessioni di test di audiometria dello studio vengono registrate e monitorate da audiologi di terze parti per garantire la coerenza e identificare eventuali anomalie relative al modo in cui sono stati condotti i test.

In studi precedenti, la Società ha osservato la maggiore concentrazione di miglioramenti della percezione del parlato in individui con ipoacusia neurosensoriale permanente improvvisa o indotta dal rumore nella gamma di ipoacusia da moderata a grave. Questi apprendimenti hanno informato i criteri di progettazione e inclusione per lo studio FX-322-208. Più di 200 individui sono stati trattati con una singola iniezione di FX-322 in studi precedenti o in corso e il farmaco candidato ha continuato a mostrare un profilo di sicurezza favorevole senza eventi avversi gravi correlati al farmaco.

Principali differenze rispetto agli studi precedenti

Penso che l'azienda abbia imparato dai propri errori precedenti e si vede nel comunicato stampa sopra. Hanno condotto 322-208 con più pazienti ma, cosa più importante, con la possibilità di squalificare i soggetti prima della somministrazione. Ciò potrebbe tradursi in un gruppo di pazienti più affidabile, il che significa che possiamo vedere un vero confronto rispetto al braccio placebo.

Eziologia/gravità

Essendo il pioniere nella progettazione di studi clinici, concede a Frequency una certa libertà nella popolazione/eziologia a cui si rivolge. Precedenti studi hanno mostrato dove l'FX-322 potrebbe essere il più forte, e questo è il SNHL indotto da rumore moderato, moderatamente grave/improvviso. Ha senso eliminare le due estremità dello spettro di gravità a causa del cosiddetto effetto soffitto che significa semplicemente che i pazienti con ipoacusia lieve semplicemente non hanno perso abbastanza cellule ciliate per sperimentare un impatto significativo dalla rigenerazione dell'HC o anche i pazienti con HL grave hanno perso tanto.

Criteri di inclusione/esclusione

Possiamo trovare alcune differenze nei criteri di inclusione/esclusione che supportano l'idea di un design più rigoroso. Uno è la gravità in cui la media del tono puro ora varia tra 35–85 dB invece dei precedenti 26–70 dB. Per riferimento, <25 dB indica un udito normale. Questa volta, l'evidenza o la precedente diagnosi di neuropatia uditiva, lesione cerebrale traumatica, ipoacusia "centrale", ipoacusia genetica o anamnesi di ipoacusia neurosensoriale improvvisa bilaterale o ipoacusia neurosensoriale improvvisa ricorrente comporta l'esclusione.

Dosaggio

Uno degli aspetti più eccitanti e più attesi di questo processo è il dosaggio. Sono molto positivo sulla base di un'intervista con uno degli otologi che hanno partecipato allo studio che la dose è stata aumentata questa volta . Questo potrebbe essere enorme poiché stiamo ancora parlando di dosi singole ma di un effetto potenzialmente maggiore. Finora, la dose più alta pubblicata è stata di 0,2 ml .

Endpoint primari

Mi aspetto anche che l'azienda si stabilizzi sull'endpoint. La Società non ha divulgato pubblicamente il test specifico utilizzato per l'endpoint primario per massimizzare il rigore dello studio e mitigare potenziali bias. Ciò significa che dobbiamo fare un'ipotesi plausibile su quali useranno perché ciò può avere un impatto sulla significatività dei risultati.

Molto probabilmente, ci sarà un test di riconoscimento delle parole (WR) in silenzio, utilizzando gli elenchi di parole Consonant-Nucleus-Consonant (CNC). Tuttavia, il WR nel rumore è più vario. WIN-CNC, Bamford-Kowal-Bench Speech in Noise (BKB-SIN), HINT e Quick-SIN sono tutte opzioni teoriche, anche se finora l'azienda ha utilizzato le prime due.

Le parole monosillabiche utilizzate nel WIN forniscono una buona misura della funzione uditiva di base perché gli effetti della memoria di lavoro e del contesto linguistico sulle prestazioni di riconoscimento sono ridotti al minimo , costringendo così gli ascoltatori a fare affidamento sui segnali acustici del bersaglio per facilitare il riconoscimento. BKB-SIN utilizza frasi brevi e altamente ridondanti che consentono un ulteriore esame dell'influenza del contesto in termini di perdita SNR per un test di parlato nel rumore.

In un confronto di tutti e quattro i metodi, è stata ottenuta una migliore prestazione sui materiali BKB-SIN e HINT rispetto ai materiali QuickSIN e WIN in gruppi con udito normale e con problemi di udito. I materiali su cui la performance dipendeva più da segnali acustici che da segnali contestuali (QuickSIN e WIN) fornivano una maggiore separazione tra le prestazioni di riconoscimento da parte degli ascoltatori con udito normale e gli ascoltatori con perdita dell'udito rispetto ai materiali che avevano più segnali contestuali (BKB- PECCATO e SUGGERIMENTO). Con i materiali BKB-SIN e HINT, un numero sostanzialmente maggiore di ascoltatori con perdita dell'udito (22%–28%) ha avuto prestazioni nella gamma normale , il che è attribuibile a un maggiore contributo cognitivo che i materiali hanno apportato al compito di riconoscimento.

Questo è molto interessante. Se ci limitiamo a seguire questo, BKB-SIN, che è stato utilizzato più volte in studi precedenti, potrebbe comportare una minore separazione al basale e ridurre l'impatto di FX-322.

Modellazione di studio

Adesso per la parte divertente. C'era una pubblicazione con i risultati, tutto il resto è stato lasciato all'oscuro o presentato come un'analisi aggregata. La prima parte del mio lavoro è consistita nel sezionare i dati raccolti (111, 112, 201) dalla presentazione dell'azienda . 10 pazienti su 85 (14,1%) hanno risposto al trattamento in tutti i gruppi di età e gravità.

La parte successiva è stata quella di fornire una stima del numero di pazienti con malattia lieve, moderata, mod-grave e grave negli studi in modo da poter escludere i pazienti lievi e gravi come sarà nello studio 208. Per questo, ho dovuto calcolare l'area dei cerchi che rappresentava il rapporto dei pazienti nella presentazione.

Questo mi ha dato la seguente stima:

• lieve: 16 su 111 e 201, 5 su 112 (SNHL legato all'età); 21
• moderato: 27 su 111 e 201, 20 su 112; 47
• mod-severe: 10 su 111 e 201, 5 su 112; 15
• grave: 2 su 111 e 201.

Questo senza l'effetto di una dose singola potenzialmente più alta e delle misurazioni iniziali. Il primo aiuterebbe ad aumentare il numero di responder mentre il secondo garantirebbe una maggiore probabilità di significatività statistica mantenendo bassi i responder PBO. Inoltre, devo fare un commento sul fatto che nello studio 202, anche i responder ai farmaci avevano un rapporto sorprendentemente alto (21,2% vs 14,1% in altri studi), quindi forse un disegno di studio più rigoroso significherebbe anche perdere alcuni responder più facili.

Chiusura

Dopo aver scritto tutto questo, sono ancora indeciso se investire nella Società sulla base delle informazioni disponibili. Più probabile che no, la previsione di Cowen del 25% di possibilità di successo non tiene conto delle modifiche apportate al disegno dello studio, quindi c'è un margine da spremere qui.

Non sono però ancora riuscito a quantificare questo margine ma ci sto lavorando. Pubblicherò le mie ulteriori scoperte qui, Twitter e Stocktwits. Non investire sulla base di questo articolo.

Fammi sapere se l'hai trovato interessante e seguimi su Twitter .