発見をする: 異常を見つける

理科の授業では、学生は多くの場合、既存の仮説、継続的なデータ収集の取り組み、および確立されたモデル システムのよく踏まれた道をたどるように教えられます。アドバイザー、論文委員会のメンバー、フェローシップ助成金の審査担当者は、科学を行うためのこのアプローチを高く評価しています。しかし、他の誰もが見ている表面の下を見る必要がある変革的な発見を行う可能性が高い別の方法があることを発見しました.

映画マトリックスの最後に、キアヌ・リーブスが演じるキャラクターのネオは、他のほとんどの人が閉じ込められている仮想現実シミュレーションを通して見る能力を獲得します. 廃墟となった建物の廊下で、人類を奴隷にした機械の 3 人のエージェントを見つめていると、ネオは床、壁、天井、そしてエージェント自身を緑がかった光るコンピューター コードとして認識し、リアルタイムで踊り、ちらつきます。この瞬間、彼は自分の現実のより深い構造を見る能力を獲得しました。この洞察により、彼は敵であるスミス氏を忘却に再プログラムするだけで、最終的にエージェントを倒すことができます。フィクションではありますが、このシーンは発見プロセスに関する真実を示しています。他の人が見落としているより深いパターンを見ることが、突破口を開く鍵となります。異常は、これらのより深い構造を見るためのレンズになる可能性があります。

コロンビアの私の研究室で最もエキサイティングな発見のいくつかは、最初の異常から来ています。ほぼ 15 年前、学生の 1 人と私は、何千もの薬が細胞を殺すメカニズムを体系的に明らかにする手段を作ろうとしていました。アポトーシスとして知られる細胞死プロセスを介して作用する薬物の効果をブロックする、ZVAD と呼ばれる利用可能な化学阻害剤があることを私たちは知っていました。細胞をアポトーシス誘導薬で処理すると細胞は死にますが、細胞をアポトーシス誘導薬とZVADで同時に処理すると、細胞は生き残ります。

この戦略を使用して、薬物を 2 つのグループに分類できることがわかりました。ZVAD によって殺傷活動がブロックされたグループと、ZVAD によって殺傷活動がブロックされなかったグループです。

このアイデアをさらに議論するにつれて、この戦略を ZVAD 以外の阻害剤に拡張できることに気付きました。数十の追加の阻害剤を収集しました。各死の阻害剤の存在下で細胞がどのように反応したかのパターンを使用して各致死薬を分類することにより、指紋に似た各致死薬の固有の署名を作成しました。

このフィンガープリント法は、作用機序によって薬物を分類する強力な方法であることがわかりました。たとえば、Taxol など、臨床で使用されている多くの薬は、がん細胞内の微小管骨格を破壊することによって作用します。これらの微小管破壊薬はすべて同様の特徴を持っており、他のメカニズムを介して作用すると考えられていた農薬が、実際には微小管骨格を破壊することで機能することがわかりました. これは、この方法を説明する私たちが公開した論文です。

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

このシステムを使用して数千の薬物をテストし、結果のデータを大きなツリーにまとめて、薬物が細胞を殺すさまざまなメカニズムを示しました。ツリーは、ページの下部にある幹から始まり、ページを上に移動するにつれて、繰り返し小さな枝に分割されました。細い枝がたくさん伸びていましたが、幹の大きな部分が 3 つ確認できました。左の胴体は、壊死または無秩序な細胞死を引き起こす薬物を表しています。真ん中の幹は、アポトーシスを引き起こす薬を表しています。これらの 2 つのトランクは、細胞死の 2 つの主要な形態を表しています。しかし、右側に 3 つ目のトランクがあり、これは異常のようでした。

3 番目の幹に化学エラスチンが含まれていることに気付きました。ほぼ 9 年前、私の研究室では、RAS 癌遺伝子を含む癌細胞を選択的に殺す化学物質を見つけようとして、この活動について何千もの化学物質をスクリーニングしていました。結果は、各小型試験管内の生細胞の数を検出する機械から出てきたので、私はそのパターンを調べました. テストデータの列が次々とコンピューター画面にスプールされました。分析の終わり近くに、私はそれを見ました.20,000のテストされた化学物質のうち、RAS変異細胞を選択的に殺したのはたった1つの化学物質でした. それは干し草の山の中の真の針であり、私たちはこの化学物質をエラスチンと名付けました。エラスチンについての 1 つの興味深い観察が私の心に突き刺さりました。エラスチンがアポトーシスを活性化していないという証拠がありました。それ以上に、エラスチンがどのように細胞を殺したのか、その時は言えませんでした。

私たちはエラスチンが細胞死の木のこの 3 番目の幹に位置していることを発見しました。私たちがエラスチンの可能性を受け入れることは、2 つの異常によって可能になりました。エラスチン自体が新しいメカニズムによって殺されたことと、細胞死ツリーで予想外の 3 番目の幹が見られたことです。これらの異常は最終的に、細胞死の新しい形態としてフェロトーシスを提案する 2012 年の細胞論文につながりました。

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

それ以来、私は、異常を探して利用することが、変革をもたらす発見を行う貴重な方法であることを発見しました。科学を始めようとしている人は、生成したデータが期待に合わないことに特に注意を払うことをお勧めします。その中には、エキサイティングなブレイクスルーへの鍵があるかもしれません。