Bagaimana Gen BRCA Bekerja

Berkat op-ed New York Times 2013, kita semua tahu tentang keputusan Angelina Jolie untuk melakukan mastektomi ganda preventif untuk mengurangi risikonya terkena kanker payudara di masa depan. Komentar jujurnya mengungkapkan bahwa dia memiliki riwayat penyakit keluarga yang kuat dan, berdasarkan hasil pengujian genetik, bentuk mutasi gen yang dikenal sebagai BRCA1, yang memberinya peluang 87 persen terkena kanker payudara dan 50 persen peluang. kanker ovarium [sumber: Jolie ]. Menghadapi kenyataan ini, yang bisa lebih atau kurang parah untuk orang yang berbeda, dia memilih untuk mengangkat kedua payudaranya sebelum sel-sel yang membentuk kelenjar penghasil susunya bisa berubah menjadi sel kanker jahat yang mampu tumbuh tidak terkendali.

Jika prosedur tersebut melindunginya dari penyakit ini, seperti yang disarankan oleh kemungkinan, dia akan berterima kasih kepada banyak orang: konselor genetik , ahli bedah, dan keluarganya, tentu saja, untuk beberapa nama.

Mary-Claire King mungkin tidak masuk daftar itu. Seorang profesor ilmu genom dan genetika medis di University of Washington, King membantu mengungkap dasar genetik dari kanker payudara yang diturunkan. Karyanya pertama kali mengarah pada penemuan BRCA1 pada tahun 1994 dan kemudian, setahun kemudian, ke BRCA2. Wanita (dan pria juga ternyata) yang membawa bentuk-bentuk mutasi dari gen-gen ini jauh lebih mungkin mengembangkan sejumlah kanker, termasuk kanker payudara, ovarium, dan prostat.

King sendiri sering menunjuk ke VIP lain - Paul Broca, seorang ahli patologi Prancis yang pertama kali mengusulkan pada tahun 1860-an bahwa kanker payudara dapat diturunkan dalam keluarga. Istri Broca menderita kanker payudara dini, dan ketika dia mempelajari silsilah keluarganya, dia menemukan bahwa penyakit itu dapat ditelusuri kembali hingga empat generasi. Ketika King menyebutkan nama gen yang dia temukan, dia ingin menyebutnya BROCA untuk menghormati orang Prancis, tetapi dia hanya diizinkan empat huruf. Nama akhir -- BRCA -- menyingkat "Broca" sambil berdiri untuk " br east ca ncer" dan mungkin bahkan Berkeley, California, tempat King melakukan pekerjaan doktoralnya [sumber: Periksa ].

Selain nomenklatur, gen BRCA berdiri sebagai kisah sukses genetika modern, membuktikan bahwa biomarker dapat dengan andal memprediksi kecenderungan seseorang untuk mengembangkan penyakit atau kondisi. Sekitar satu dekade yang lalu, didukung oleh keberhasilan Proyek Genom Manusia, para pemikir ke depan menjanjikan saat ketika molekul biologis yang ditemukan di dalam tubuh akan berfungsi sebagai indikator fenomena seperti penyakit, infeksi, atau paparan lingkungan. Sinyal ini akan mengarah pada pemberantasan kanker dan kondisi merusak lainnya. Tetapi hal lucu terjadi dalam perjalanan menuju utopia: Biomarker terbukti sulit untuk diidentifikasi. Dan ketika mereka melakukannya, para peneliti tidak dapat mengembangkan tes yang cukup sensitif atau cukup hemat biaya untuk menjadikannya alat diagnostik yang berharga.

Jadi komunitas medis menyambut baik penemuan gen BRCA, dan pengembangan pengujian genetik yang dapat diandalkan untuk mengidentifikasi mereka pada individu, dengan tangan terbuka. Semua itu mengarah pada tantangan berikutnya: memastikan publik memahami apa gen-gen ini.

1. Dasar-dasar Kanker Payudara
2. Mutasi yang Diperoleh: Kanker HER2- dan Estrogen-positif
3. Keluarga Gen BRCA
4. Dasar-dasar Gen BRCA
5. Pengujian untuk Mutasi BRCA

Payudara adalah struktur yang menakjubkan. Mereka begitu unik di dunia hewan sehingga kehadiran mereka mendefinisikan seluruh kelompok organisme -- kata " mamalia " berasal dari "mamary", yang artinya sendiri berasal dari " mama ", kata Latin untuk payudara, ambing atau puting susu. Ahli biologi akan mengklasifikasikan payudara sebagai kelenjar eksokrin , atau struktur yang mengeluarkan produk mereka melalui saluran ke lingkungan eksternal. Ini tidak sama dengan kelenjar endokrin , yang mengeluarkan produk mereka langsung ke dalam aliran darah.

Produk yang terbuat dari payudara tentunya adalah susu. Susu sampai ke dunia luar melalui puting, tetapi ia memulai hidupnya lebih dalam di payudara, dalam kelompok sel yang dikenal sebagai alveoli. Cluster ini membentuk lobulus, yang dengan sendirinya menciptakan struktur yang lebih besar yang dikenal sebagai lobus. Saat alveoli menghasilkan susu, cairan melewati tabung tipis - saluran laktiferus - yang mengarah ke lubang di puting susu. Jaringan fibrosa dan lemak mengisi ruang antara lobulus dan saluran, dan seluruh struktur berada di atas otot pektoralis dada. Jaringan pembuluh getah bening dan kelenjar getah bening mengelilingi semua jaringan ini dan meluas ke atas ke ketiak.

Pada banyak wanita, jaringan ini berfungsi dengan baik dan tidak pernah menimbulkan masalah. Namun, selanjutnya, kita akan melihat apa yang terjadi ketika itu terjadi.

Menamai Kanker

Dokter dan ahli onkologi mengklasifikasikan kanker payudara berdasarkan di mana mereka berkembang. Beberapa kanker berasal dari sel-sel yang melapisi saluran payudara. Karsinoma duktal yang disebut ini adalah jenis kanker payudara yang paling umum, terjadi pada 70 persen wanita yang didiagnosis dengan penyakit ini [sumber: National Cancer Institute ]. Alveoli yang membentuk lobulus juga dapat menampung pertumbuhan kanker. Karsinoma lobular jauh lebih jarang terjadi dan hanya menyumbang 1 persen dari kasus kanker payudara [sumber: National Cancer Institute ]. Beberapa wanita bahkan memiliki campuran jenis kanker duktal dan lobular .

Kadang-kadang sel-sel yang membentuk jaringan payudara dapat mulai tumbuh tidak terkendali, memadati sel-sel penghasil ASI yang normal. Saat pengganggu tanpa hambatan ini mendorong dan mendorong, mereka membentuk massa jaringan yang dikenal sebagai benjolan atau tumor. Jika benjolan tetap terkandung dan tidak menyerang lobulus di sekitarnya atau bagian lain dari tubuh, itu diklasifikasikan sebagai jinak. Namun, jika terus menyerang payudara di sekitarnya dan menyebar ke kelenjar getah bening, itu diklasifikasikan sebagai ganas atau kanker.

Para ilmuwan sekarang tahu bahwa kanker disebabkan oleh kerusakan DNA -- mutasi -- pada gen yang mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel. Banyak mutasi muncul ketika seseorang terkena kondisi lingkungan tertentu, seperti radiasi. Sel-sel payudara tidak kebal terhadap mutasi yang didapat (sebagai lawan dari warisan). Faktanya, dua jenis kanker payudara terjadi ketika DNA menjadi rusak akibat karsinogen lingkungan atau virus.

Jenis pertama mempengaruhi bagaimana hormon , seperti estrogen, berinteraksi dengan sel-sel payudara. Selama siklus menstruasi bulanan wanita, kadar estrogen melonjak di payudara untuk mempersiapkan jaringan untuk membuat susu. Molekul estrogen mengikat reseptor di sel payudara, memicu sel untuk berkembang biak. Jika seorang wanita tidak hamil, semua sel penghasil susu ekstra ini memburuk dan mati. Namun, terkadang, proses proliferasi ini bisa rusak jika sel-sel payudara tertentu menyimpan DNA yang rusak. Ketika sel-sel yang terganggu ini menerima sinyal dari estrogen, mereka berkembang biak sebagaimana mestinya, tetapi mereka gagal berhenti dan tidak mati pada akhir siklus.

Mutasi lain yang didapat mempengaruhi pengkodean gen untuk protein yang dikenal sebagai reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 , disingkat HER2 . Biasanya, protein HER2 pada permukaan sel payudara merespons faktor pertumbuhan -- bahan kimia yang memberi tahu sel payudara cara tumbuh dengan benar. Protein HER2 menerima faktor-faktor ini, kemudian mengirimkan instruksi di dalam sel. Namun, jika DNA gen HER2 rusak, aktivitasnya dapat meningkat ke tingkat yang berbahaya. Ini dapat menghasilkan terlalu banyak protein HER2 dan, sebagai akibatnya, menyebabkan pertumbuhan sel-sel payudara yang tidak terkendali.

Baik kanker estrogen-positif maupun HER2-positif tidak dapat diturunkan ke anggota keluarga lainnya karena mutasi hanya mempengaruhi sel-sel payudara. Tidak demikian halnya dengan kanker payudara yang diturunkan. Dalam bentuk penyakit ini, mutasi dibawa dalam sel sperma atau sel telur orang tua dan diteruskan, pada saat pembuahan, kepada keturunannya. Mutasi ini kemudian muncul di setiap sel tubuh dan membuat orang tersebut rentan terkena kanker. Para ilmuwan telah menemukan beberapa gen yang terkait dengan kanker payudara yang diturunkan, termasuk akronim mimpi buruk p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 dan ATM. Tetapi gen BRCA adalah yang paling dikenal dan mungkin yang paling banyak dipelajari. Pada bagian selanjutnya, kita akan melihat lebih dekat pohon keluarga gen BRCA.

Berkat Watson, Crick, dan ribuan lainnya, kami tahu banyak tentang dasar kimiawi hereditas. Jika Anda lupa atau memblokirnya dari ingatan Anda, ingatlah bahwa inti sel manusia mengandung kromosom -- struktur seperti benang yang membawa semua informasi genetik kita. Sel manusia memiliki 23 pasang kromosom, dengan total 46. Setiap kromosom terdiri dari heliks ganda DNA yang mengandung urutan gen linier, melingkari protein yang dikenal sebagai histon. Gen tunggal adalah urutan nukleotida yang berbeda, blok bangunan DNA, yang mengkode protein yang sesuai.

Ketika para ilmuwan mempelajari genom manusia , mereka memperhatikan bahwa beberapa gen memiliki karakteristik tertentu. Mereka membawa urutan nukleotida yang serupa, atau mereka adalah gen berbeda yang menghasilkan protein yang mampu berpartisipasi dalam proses seluler yang sama. Mereka mengelompokkan gen-gen ini ke dalam keluarga dan kemudian menggunakan sistem klasifikasi untuk memprediksi fungsi gen yang baru diidentifikasi berdasarkan kesamaannya dengan gen yang diketahui.

Ada dua gen BRCA -- BRCA1 dan BRCA2 -- dan masing-masing milik keluarga yang berbeda. BRCA1 termasuk dalam keluarga gen RNF, yang mengkode protein yang dikenal sebagai protein jari seng tipe RING. Protein ini dinamakan demikian karena molekul protein memiliki daerah yang terlipat di sekitar ion seng dan karena bentuk yang dihasilkan dari daerah tersebut menyerupai jari. Bentuk unik dari protein jari seng tipe RING memungkinkan mereka untuk mengikat dengan mudah dengan molekul lain, terutama protein dan asam nukleat. Begitu mereka terikat pada molekul lain, mereka melakukan beberapa tindakan enzimatik yang membantu sel mempertahankan lingkungan yang stabil. Beberapa aktivitas ini termasuk pertumbuhan dan pembelahan sel, transduksi sinyal, degradasi protein dan, seperti yang akan kita lihat di bagian selanjutnya, penekanan tumor.

Gen BRCA2 milik keluarga gen FANC. Gen dalam kelompok ini menghasilkan kompleks protein yang berpartisipasi dalam proses yang dikenal sebagai jalur anemia Fanconi (FA). Jalur ini terutama bekerja untuk menemukan dan memperbaiki kerusakan DNA. Secara khusus, protein menargetkan bagian DNA di mana untai berlawanan dari heliks ganda tidak terhubung dengan benar. Ketika mereka menemukan area seperti itu, protein FANC mengikat DNA dan membangun kembali ikatan silang, memungkinkan DNA untuk bereplikasi dan berfungsi secara normal.

Jelas, keluarga gen RNF dan FANC memainkan peran penting dalam menjaga kita tetap sehat . Jika ada sesuatu yang mengganggu fungsi gen ini, itu dapat menyebabkan sejumlah penyakit. Misalnya, gangguan gen RNF dapat menyebabkan distrofi miotonik, yang ditandai dengan pengecilan dan kehilangan otot yang progresif. Gangguan gen FANC dapat mengakibatkan, Anda dapat menebaknya, anemia Fanconi, yang dapat menyebabkan kegagalan sumsum tulang, kelainan fisik dan cacat organ. Dan, tentu saja, kedua keluarga gen berperan dalam kanker tertentu, termasuk kanker payudara.

Selanjutnya, kita akan melihat secara khusus pada BRCA1 dan BRCA2 untuk memahami bagaimana mereka berfungsi secara normal dan bagaimana mutasi pada gen menyebabkan kanker payudara.

Mary-Claire King mungkin ingin menghormati Paul Broca dengan menamai BRCA menurut namanya, tetapi ahli genetika modern mengetahui gen dengan nama resmi mereka: "kanker payudara 1, serangan awal" dan "kanker payudara 2, serangan awal." Anda mungkin juga mendengar "gen kerentanan kanker payudara 1 dan 2" atau "kanker payudara herediter 1 dan 2." Dengan nama yang mirip seperti itu, Anda mungkin mengira kedua gen itu berada bersama pada kromosom yang sama. Bukan itu masalahnya. Lokasi yang tepat dari BRCA1 adalah 17q21; BRCA2 adalah 13q12.3. Berikut arti angka-angka tersebut:

Meskipun BRCA1 dan BRCA2 milik keluarga gen yang berbeda, mereka berdua menghasilkan protein besar yang berpartisipasi dalam penekanan tumor ketika mereka bekerja secara normal. Protein BRCA1 terdiri dari 1.863 asam amino dan BRCA2 dari 3.418 asam amino [sumber: van der Groep]. Protein BRCA1 memberikan efek penekanan tumornya dengan bekerja sama dengan sejumlah protein lain untuk memperbaiki kerusakan DNA. Kompleks protein BRCA1 ini kemungkinan mempengaruhi beberapa proses perbaikan DNA, termasuk rekombinasi homolog (menukar urutan nukleotida dengan untai DNA lain yang serupa), perbaikan eksisi nukleotida (memotong basa DNA yang rusak dan menempelkan yang baru) dan ujung non-homolog. bergabung (menjahit untai ganda kembali bersama-sama). Protein BRCA2 juga berpartisipasi dalam pengendalian kerusakan DNA, tetapi tampaknya jauh lebih terbatas. Para ilmuwan berpikir protein BRCA2 mengatur aktivitas sejumlah kecil protein pendamping, termasuk RAD51 dan PALB2, untuk mengarahkan rekombinasi homolog DNA yang rusak.

Sekarang bayangkan apa yang akan terjadi jika Anda mengeluarkan gen BRCA dari sel atau memasukkan kunci pas monyet ke dalam mesin molekulernya. Tanpa protein yang terkait, beberapa proses perbaikan DNA akan berhenti berfungsi dan, seiring waktu, ketika sel terpapar radiasi atau bahan kimia , semakin banyak cacat yang terakumulasi. Mutasi ini pada akhirnya akan menyebabkan sel menjadi miring dan menjadi kanker.

Inilah yang terjadi ketika gen BRCA dikompromikan. Mutasi pada salah satu gen mengacak instruksi manualnya. Akibatnya, gen tidak lagi memiliki kemampuan untuk membangun versi yang benar dari protein terkaitnya. Protein mungkin pendek secara tidak normal atau mungkin tidak memiliki urutan asam amino yang benar. Protein yang rusak ini tidak dapat lagi berpartisipasi dalam proses perbaikan DNA, yang akhirnya mengarah pada proliferasi sel yang membawa DNA yang rusak. Jika sel-sel ini melapisi saluran susu jaringan payudara, benjolan atau tumor, yang diciptakan oleh massa sel abnormal, dapat berkembang di sana. Selain kanker payudara, mutasi BRCA juga dapat menyebabkan kanker ovarium, kanker tuba falopi, kanker pankreas, dan kanker prostat.

Sayangnya, alam telah menemukan banyak cara untuk mengganggu gen BRCA . Hingga saat ini, para ilmuwan telah mengidentifikasi lebih dari 1.000 mutasi pada gen BRCA1 dan lebih dari 800 mutasi pada gen BRCA2 [sumber: Referensi Rumah Genetika , Referensi Rumah Genetika ]. Dan ingat, gen-gen yang cacat ini dapat diturunkan dari satu generasi ke generasi berikutnya, yang berarti orang-orang yang mewarisi mutasi akan membawanya sepanjang hidup mereka. Itu duduk di sel mereka, tidak diperhatikan sampai kanker berkembang atau sampai seseorang mengambil langkah untuk mencegah hal itu terjadi. Di situlah pengujian genetik masuk.

Mempelajari mutasi BRCA bisa membuat siapa saja cemas. Sangat mudah untuk berpikir Anda mungkin rentan terhadap kanker karena Anda membawa salah satu gen yang rusak. Kenyataannya, hanya sekitar 5 sampai 10 persen dari semua kasus kanker payudara di Amerika Serikat disebabkan oleh mutasi gen yang diturunkan [sumber: Susan G. Komen for the Cure ]. Itu berarti hampir semua kanker payudara berkembang sebagai akibat dari mutasi spontan atau didapat yang tidak terkait dengan keturunan. Oleh karena itu, kebanyakan wanita tidak akan mendapat manfaat dari pengujian genetik .

Bagaimana Anda tahu? Panduan berikut dapat membantu Anda memutuskan apakah akan melakukan pengujian untuk mutasi gen BRCA. Anda harus mempertimbangkan pengujian jika Anda memenuhi salah satu kriteria berikut, seperti yang diusulkan oleh Susan G. Komen untuk Cure , sebuah organisasi nirlaba yang didedikasikan untuk mengakhiri kanker payudara melalui penelitian, penjangkauan masyarakat dan advokasi:

Tes sederhana dapat mengungkapkan apakah ada mutasi di sel Anda atau tidak. Dalam sebagian besar tes, teknisi akan mengambil sampel darah Anda. Dalam tes lain, Anda menggunakan obat kumur. Setiap metode memungkinkan fasilitas pengujian untuk mendapatkan sel -- dan materi genetik -- dari tubuh Anda. Di laboratorium, para ilmuwan menganalisis bahan ini untuk mencari perubahan pada gen BRCA yang sebenarnya atau pada protein yang dikodekan oleh gen ini. Pengujian memakan waktu tiga atau empat minggu dan dapat menghabiskan biaya beberapa ratus atau beberapa ribu dolar.

Jika Anda menerima hasil tes positif, maka Anda tahu bahwa Anda mewarisi mutasi yang diketahui pada BRCA1 atau BRCA2. Dan memiliki mutasi BRCA sangat meningkatkan risiko kanker Anda -- hingga 50 persen mengembangkan kanker payudara pada usia 50 dan hingga 87 persen mengembangkan kanker payudara pada usia 70 [sumber: Myriad Genetics ]. Seorang konselor genetik dapat membantu Anda menilai risiko ini dan memutuskan tindakan apa yang harus diambil. Salah satu pilihan, tentu saja, adalah menjaga kewaspadaan dengan mammogram rutin dan pemeriksaan payudara klinis, dengan tujuan mendeteksi kanker sejak dini, saat paling dapat diobati. Pilihan lain melibatkan minum obat, seperti tamoxifen, untuk mengurangi risiko terkena kanker. Dan, akhirnya, Anda dapat mengambil contoh Angelina Jolie dan memilih operasi profilaksis -- membuang sebanyak mungkin jaringan yang rentan kanker.

Namun, tidak ada jaminan. Bahkan dengan mastektomi ganda preventif, kanker payudara masih dapat berkembang jika operasi gagal mengangkat semua jaringan yang berisiko. Namun era modern kedokteran berbasis genetika ini telah menyebabkan revolusi sejati dalam deteksi dan pengobatan kanker payudara, itulah sebabnya, sejak tahun 1990, telah terjadi penurunan 33 persen kematian akibat kanker payudara di Amerika Serikat [sumber: Susan G .Komen untuk Penyembuhannya ].

Gen BRCA pada Pria

Pria juga mengembangkan kanker payudara, meskipun pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada wanita. Seperti yang Anda duga, gen BRCA berperan dalam bentuk penyakit ini. Para ilmuwan sekarang percaya bahwa kanker payudara laki - laki lebih kuat terkait dengan mutasi pada gen BRCA2. Gen cacat yang sama juga dapat meningkatkan risiko kanker prostat dan pankreas. Seperti halnya wanita, pria yang mendeteksi kanker payudara dan memulai pengobatan lebih awal lebih mungkin untuk bertahan hidup dari penyakit tersebut.

Catatan Penulis: Cara Kerja Gen BRCA

Kisah kanker payudara sangat menakjubkan di berbagai tingkatan -- ilmu di balik penemuan gen BRCA, peningkatan yang menakjubkan dalam kelangsungan hidup dan keterbukaan yang kita semua sekarang bicarakan tentang penyakit ini. Tetapi yang lebih mengherankan saya adalah kompleksitas yang luar biasa dari mesin seluler kita, dengan zip dan unzip DNA dan kompleks protein yang dirakit untuk menjaga informasi genetik kita tetap utuh dan fungsional.

Artikel Terkait