Membuat Penemuan: Temukan Anomali

Di kelas sains, siswa sering diajarkan untuk mengikuti jalan yang dilalui dengan baik dari hipotesis yang ada, upaya pengumpulan data yang sedang berlangsung, dan sistem model yang sudah mapan. Penasihat, anggota komite tesis, dan peninjau hibah persekutuan tentu menghargai pendekatan ini untuk melakukan sains. Namun, saya telah menemukan ada cara lain yang memiliki potensi lebih besar untuk membuat penemuan transformatif yang memerlukan melihat di bawah permukaan yang dilihat orang lain.

Di akhir film The Matrix, karakter Neo yang diperankan oleh Keanu Reeves memperoleh kemampuan untuk melihat melalui simulasi realitas virtual di mana hampir semua orang terjebak di dalamnya. Saat dia menatap lorong di sebuah gedung terbengkalai di tiga agen mesin yang telah memperbudak manusia, Neo melihat lantai, dinding, langit-langit, dan agen itu sendiri sebagai kode komputer bercahaya kehijauan, menari dan berkedip dalam waktu nyata. Dia pada saat ini memperoleh kemampuan untuk melihat struktur yang lebih dalam dari realitasnya. Dengan wawasan ini, dia akhirnya bisa mengalahkan para agen, hanya dengan memprogram ulang musuh bebuyutannya, Tuan Smith, hingga terlupakan. Meskipun fiktif, adegan ini mengilustrasikan kebenaran tentang proses penemuan — melihat pola yang lebih dalam yang diabaikan orang lain adalah kunci untuk membuat terobosan. Anomali dapat menjadi lensa untuk melihat struktur yang lebih dalam ini.

Beberapa penemuan paling menarik di lab saya di Columbia berasal dari anomali awal. Hampir 15 tahun yang lalu, salah satu murid saya dan saya mencoba menciptakan cara untuk mengungkap secara sistematis mekanisme yang digunakan ribuan obat untuk membunuh sel. Kami tahu bahwa tersedia penghambat kimia yang disebut ZVAD yang akan menghalangi efek obat yang bekerja melalui proses kematian sel yang dikenal sebagai apoptosis. Jika kita merawat sel dengan obat penginduksi apoptosis, maka sel akan mati, tetapi jika kita secara bersamaan merawat sel dengan obat dan ZVAD tersebut, maka sel akan bertahan.

Dengan menggunakan strategi ini, kami menemukan bahwa kami dapat mengklasifikasikan obat menjadi dua kelompok — kelompok yang aktivitas pembunuhannya diblokir oleh ZVAD, dan kelompok yang aktivitas pembunuhannya tidak diblokir oleh ZVAD.

Saat kami membahas ide ini lebih lanjut, kami menyadari bahwa kami dapat memperluas strategi ini ke inhibitor selain ZVAD. Kami mengumpulkan lusinan penghambat tambahan. Dengan mengklasifikasikan setiap obat mematikan menggunakan pola bagaimana sel merespons di hadapan masing-masing penghambat kematian, kami membuat tanda unik untuk setiap obat mematikan, mirip dengan sidik jari.

Kami menemukan bahwa metode sidik jari ini adalah cara ampuh untuk mengklasifikasikan obat berdasarkan mekanisme kerjanya. Misalnya, banyak obat yang digunakan secara klinis, seperti Taxol, bertindak dengan mengganggu kerangka mikrotubulus di dalam sel kanker. Kami menemukan bahwa semua obat pengganggu mikrotubulus ini memiliki tanda tangan yang serupa, dan bahwa pestisida yang dianggap bekerja melalui mekanisme lain sebenarnya bekerja dengan mengganggu kerangka mikrotubulus. Inilah makalah yang kami terbitkan yang menjelaskan metode ini:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Kami menguji ribuan obat menggunakan sistem ini dan mengatur data yang dihasilkan ke dalam pohon besar yang menunjukkan mekanisme berbeda dimana obat membunuh sel. Pohon itu dimulai dengan batangnya di bagian bawah halaman, berulang kali membelah menjadi cabang-cabang yang lebih kecil saat bermigrasi ke atas halaman. Meskipun ada banyak cabang halus yang berakhir di puncak, kami dapat melihat tiga bagian besar dari batangnya. Batang kiri mewakili obat yang menyebabkan nekrosis, atau kematian sel yang tidak diatur. Batang tengah mewakili obat yang menyebabkan apoptosis. Kedua batang ini mewakili dua bentuk utama kematian sel. Tapi ada bagasi ketiga di sebelah kanan, yang sepertinya merupakan anomali.

Kami memperhatikan bahwa batang ketiga mengandung bahan kimia erastin. Hampir sembilan tahun sebelumnya, lab saya mencoba menemukan bahan kimia yang secara selektif akan membunuh sel kanker yang mengandung onkogen RAS dengan menyaring ribuan bahan kimia untuk aktivitas ini. Karena hasil telah keluar dari mesin yang mendeteksi jumlah sel hidup di setiap tabung reaksi miniatur, saya telah memeriksa polanya. Baris demi baris data pengujian muncul di layar komputer. Menjelang akhir analisis, saya melihatnya: hanya satu bahan kimia dari 20.000 yang diuji yang secara selektif membunuh sel mutan RAS. Itu benar-benar jarum di tumpukan jerami, dan kami menamakannya erastin kimia. Satu pengamatan penasaran tentang erastin melekat di benak saya: kami memiliki bukti bahwa erastin tidak mengaktifkan apoptosis. Di luar itu, saya tidak bisa mengatakan pada waktu itu bagaimana erastin membunuh sel.

Kami menemukan bahwa erastin terletak di batang ketiga dari pohon kematian sel kami. Pelukan kita terhadap potensi erastin dimungkinkan melalui dua anomali — erastin sendiri membunuh melalui mekanisme baru, dan melihat batang ketiga yang tak terduga pada pohon kematian sel. Anomali ini akhirnya menyebabkan makalah Sel 2012 kami mengusulkan ferroptosis sebagai bentuk baru kematian sel:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Sejak saat itu, saya menemukan bahwa mencari dan mengeksploitasi anomali adalah cara yang berharga untuk membuat penemuan transformatif. Bagi siapa pun yang memulai dalam sains, saya sarankan untuk memberikan perhatian khusus pada data yang Anda hasilkan yang tidak sesuai dengan harapan Anda — di sana mungkin ada kunci untuk terobosan yang menarik.