In einer aktuellen Studie implantierten Forscher ein Multielektroden-Array in das Gehirn eines Schlaganfallpatienten mit Lähmungen und Sprachunfähigkeit. Sie zeichneten die Aktivität der Großhirnrinde auf, während die Person versuchte zu sprechen. Mithilfe von Computermodellen konnten sie vollständige Sätze in Echtzeit entschlüsseln, während der Teilnehmer versuchte, sie auszusprechen. Klinische Studien wie diese haben das Potenzial, die Lebensqualität von Menschen mit schwächenden Erkrankungen dramatisch zu verbessern, und sie sind ein erster Schritt im Prozess der Entwicklung und Kommerzialisierung neuer Neurotechnologien.

Im selben Jahr, in dem diese frühe Ein-Personen-Studie veröffentlicht wurde, waren mehrere andere Geräte am anderen Ende des Spektrums erfolgreich: Sie erhielten die volle Zulassung der Food & Drug Administration (FDA). Dazu gehörten ein elektromyographiebasierter Anfallsmonitor , ein Fernneurostimulator zur Migränebehandlung , ein Rückenmarksstimulator zur Behandlung chronischer Schmerzen , ein Tiefenhirnstimulator zur Behandlung von Tremor und der Parkinson-Krankheit sowie ein fokussierter Ultraschall, ebenfalls zur Behandlung der Parkinson-Krankheit .

Wie haben diese Geräte es über die Ziellinie geschafft und welchen klinischen Testprozess müssen viele Neurotechnologien und andere medizinische Geräte durchlaufen, um eine behördliche Zulassung zu erhalten? In diesem Artikel geben wir einen Überblick über diesen Prozess, diskutieren mehrere prominente Beispiele und stellen Herausforderungen und Chancen für die Durchführung klinischer Studien in der Neurotechnologie vor.

Eine Einführung in klinische Studien

Klinische Studien sind Forschungsstudiendie die Wirksamkeit und Sicherheit eines Medizinprodukts bewerten, um dessen Anwendung beim Menschen zu rechtfertigen. Klinische Tests für Medizinprodukte können viele Arten wissenschaftlicher Beweise umfassen, wie zum Beispiel randomisierte kontrollierte Studien, Studien ohne abgestimmte Kontrollen und gut dokumentierte Fallgeschichten. Die FDA benötigt Beweise dafür, dass das Design einer klinischen Studie wissenschaftlich fundiert ist und dass der potenzielle Nutzen für die Patienten die potenziellen Risiken überwiegt. Die Einleitung einer klinischen Studie erfordert eine behördliche Genehmigung, und Hersteller müssen eine Reihe von Faktoren berücksichtigen, darunter eine geeignete Patientenauswahl, ein Behandlungsschema, damit verbundene chirurgische Eingriffe und Pflege, eindeutige Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse, einen statistischen Analyseplan und einen Plan für unerwünschte Sicherheitsereignisse. Vor allem,

Wie alle medizinischen Produkte in den Vereinigten Staaten unterliegen neurotechnologische Geräte der Regulierung durch die FDA . Innerhalb der FDA ist das Center for Devices and Radiological Health (CDRH) für die Prüfung von Geräten zuständig, die als mittel- bis hochriskant eingestuft werden. Ein erster Schritt im Überprüfungsprozess sind „First-in-Human“-Tests, bei denen Forscher eine Investigational Device Exemption (IDE) einholen müssen. Dieser Schritt beteiligt die FDA an Diskussionen über Sicherheit und bietet einen Weg für Studien am Menschen. Ergebnisse früher Studien werden den geeigneten Regulierungsweg vorgeben, der das potenzielle Risiko, die Ähnlichkeit des neuen Geräts mit anderen bereits zugelassenen Geräten und die Anzahl der Menschen mit der Erkrankung, die das Gerät behandeln soll, berücksichtigt.

Das Neurologieprogramm des CDRH trägt dazu bei, den Patientenzugang zu innovativen Neurotechnologien sicherzustellen, die sicher und wirksam sind. Der Markt für neurologische Geräte wächst schnell, insbesondere bei chirurgischen Geräten. Klinisch-neurologische Geräte unterliegen einer intensiven Prüfung hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit, aber das CDRH hat hervorragende Ressourcen veröffentlicht, um seine Risikobewertung, Regulierungswege, öffentliches Engagement und Organisationsstruktur zu beschreiben.

Die FDA hat außerdem spezifische neue Richtlinien zur Regulierung der Brain-Computer-Interface-Technologie (BCI) herausgegeben. Die Richtlinien sollen Startups dabei helfen, sich im Prozess klinischer Studien zurechtzufinden. Tatsächlich könnte das jüngste Auftauchen vieler Start-ups die FDA dazu veranlasst haben, Leitlinien herauszugeben , da es zu den Aufgaben der Behörde gehört, dafür zu sorgen, dass Geräte schnell und sicher auf den Markt kommen. Das Leitliniendokument enthält Empfehlungen für nichtklinische Tests sowie für die Gestaltung von Machbarkeits- und entscheidenden klinischen Studien für implantierte BCI-Geräte.

Es ist erwähnenswert, dass aktuelle Ansätze zur Generierung von Forschungsergebnissen für die Neurotechnologie immer noch häufig auf klinischen Studienpraktiken für Arzneimittel basieren. Einige argumentieren jedoch, dass diese Ansätze nicht für technologiebasierte Interventionen geeignet sind. Sie plädieren für alternative Ansätze zur Beweisgenerierung. Beispielsweise basiert das Framework for Accelerated and Systematic Technology-based Intervention Development and Evaluation Research (FASTER) auf Innovationsdesignprozessen und -konzepten. Bei Geräten können klinische Studien manchmal mit nur einer Handvoll Patienten für Machbarkeitsstudien und nur ein paar Hundert für Zulassungsstudien abgeschlossen werden.

Aktuelle Schlagzeilen

Die Landschaft klinischer Studien ist riesig. ClinicalTrials.gov berichtet , dass ihre Datenbank mit Stand März 2023 über 46.000 registrierte Gerätestudien enthält. WIKISTIM , eine Datenbank mit primären klinischen und experimentellen Daten aus der Neuromodulationsliteratur, umfasst über 7.000 Studien zur Tiefenhirnstimulation und über 3.000 Studien zur Rückenmarkstimulation. Dennoch sind einige aktuelle Neurotech-Studien erwähnenswert.

Erste Machbarkeitsversuche

Machbarkeitsstudien sind Proof-of-Concept-Studien zur Feststellung der Sicherheit am Menschen und zum ersten Nachweis der Wirksamkeit. Fast zwei Jahrzehnte nachdem das NeuroPort Array die erste Zulassung der FDA für ein implantiertes Elektrodenpanel zum Senden von Gehirnsignalen an einen Computer erhalten hat, ist das neueste BCI von Blackrock Neurotech das MoveAgain-System, das Signale aus dem Gehirn gelähmter Patienten erkennt und deren Absicht, Computer zu steuern, entschlüsselt und andere Geräte. Das BCI setzt auf die bestehende Elektroden-Array-Technologie von Blackrock.

Blackrock wird mit Synchron, einem Neurotech-Startup, konkurrieren, um als erstes Unternehmen die Genehmigung für ein implantiertes BCI zu erhalten. Die FDA erteilte Synchron grünes Lichteine Machbarkeitsstudie durchzuführen, um sein Nervenimplantat bei menschlichen Lähmungspatienten zu testen. Das Stentrode-Gerät von Synchron könnte die Behandlung von Erkrankungen ermöglichen, die von der Parkinson-Krankheit bis hin zu Lähmungen reichen. Das Stentrode-Gerät wird in die Halsvene eingeführt und zum Gehirn geleitet, um neurologische Signale zu sammeln, die dann zur Steuerung eines Computers verwendet werden. Das Gerät wird als minimalinvasiv beschrieben und basiert auf Stents und anderen Geräten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Ihr CEO hat kürzlich den Weg zur Zulassung beschrieben, einschließlich einer Machbarkeitsstudie, einer Zulassungsstudie und der Marktzulassung. In Zukunft könnten sie eine Ausweitung auf andere Indikationen anstreben, darunter Epilepsie, Depression, Schlaf- und Bewegungsstörungen.

Neuralink , eines der Unternehmen von Elon Musk, plant ebenfalls zukünftige klinische Studien für seine Geräte und hat ein Patientenregister eingerichtet. Allerdings stehen ihnen derzeit keine klinischen Studien zur Einschreibung zur Verfügung.

Entscheidende Studien

Zulassungsstudien sind Studien zur Erbringung endgültiger Wirksamkeitsnachweise. Im September 2022 gab ONWARD Medical den Abschluss ihrer entscheidenden klinischen Studie bekanntDie Evaluierung der Technologie zur Rückenmarkstimulation zur Wiederherstellung der Funktion bei Menschen mit Bewegungseinschränkungen hatte ihr primäres Endziel erreicht. Die Ergebnisse bereiten sie auf den Zulassungsantrag und die kommerzielle Markteinführung vor. Die prospektive, einarmige Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit eines nicht-invasiven Geräts zur Behandlung von Funktionsdefiziten der oberen Extremitäten bei Menschen mit chronischer Lähmung aller vier Gliedmaßen. An der Studie nahmen 65 Personen in 14 medizinischen Zentren in den USA, Europa und Kanada teil. Zu Studienbeginn und danach monatlich wurden eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt, um Veränderungen der sensorischen und motorischen Funktion festzustellen. Ein unabhängiges Gremium zur Überwachung der Datensicherheit beurteilte die sichere Durchführung der Studie.

Langzeitsicherheitsstudien

Bei Langzeitsicherheitsstudien handelt es sich oft um längere Studien mit mehr Patienten, um sowohl die häufigen als auch die seltenen Nebenwirkungen zu verfolgen. Langfristige Sicherheitsdaten sind erforderlich, da neurotechnologische Geräte zunehmend über längere Zeiträume bei jüngeren Patienten eingesetzt werden. Jüngste Ergebnisse der BrainGate-Studie , der größten und am längsten laufenden klinischen Studie mit einem implantierten BCI, weisen darauf hin, dass die Sicherheit der implantierten Gehirnsensoren in der Studie ähnlich ist wie bei anderen chronisch implantierten neurologischen Geräten, wie z. B. Tiefenhirnstimulatoren. Die klinische Studie BrainGate wird von einem Konsortium durchgeführt, das an der Entwicklung von BCIs für Menschen mit Lähmungen arbeitet. Der Bericht untersuchte Daten von 14 Erwachsenen mit Rückenmarksverletzungen, Hirnstammschlaganfall oder ALS, die von 2004 bis 2021 an der Studie teilnahmen.

Studien zur Etikettenerweiterung

Tests zur Kennzeichnungserweiterung werden häufig für Geräte durchgeführt, die bereits für eine bestimmte Erkrankung oder Patientenpopulation zugelassen wurden, mit der Absicht, weitere Erkrankungen oder Patientengruppen zu identifizieren, die davon profitieren könnten. Diese Art von Test kann auch zu höheren Einnahmen für den Sponsor führen. Medtronic führte eine klinische Studie mit 251 Patienten durch, die die FDA dazu veranlasste, ihre Tiefenhirnstimulationstherapie für Menschen mit früheren Erkrankungen zuzulassen. Als Reaktion darauf warf ein Kommentar Fragen zu Sicherheitsrisiken und Gesundheitskosten auf.

Herausforderungen und Chancen

Im sich schnell entwickelnden Bereich der klinischen Neurotechnologiestudien gibt es eine Reihe von Themen, die sowohl für den Gelegenheitsbeobachter als auch für den erfahrenen Praktiker von Interesse sein werden. Diese Themen erstrecken sich über aufstrebende und etablierte Unternehmen sowie öffentliche und gemeinnützige Organisationen.

Aufstrebende Unternehmen

Forschungsübersetzung : Ein großer Teil der fortgeschrittenen Wissenschaft wird an Tieren betrieben, aber die Durchführung wissenschaftlicher Forschung am Menschen ist aus regulatorischen Gründen und weil sie komplexer sind, schwieriger. Selbst wenn beim Menschen Durchbrüche erzielt werden, ist es schwierig, sie in die klinische Praxis umzusetzen. Gründerzentren gibt es, weil es schwierig sein kann, Neurotechnologie aus dem Labor in die klinische Praxis zu bringen. Vielversprechende Ideen müssen mehrere „Täler des Todes“ überwinden, einschließlich langer Amortisationszeiten für Investoren, anspruchsvoller Technologie und der Notwendigkeit multidisziplinärer Fachkenntnisse, um Geräte auf den Markt zu bringen.

Optimierte Studien : Ein Großteil der Kosten und des Zeitaufwands für die Entwicklung neurotechnischer Geräte resultiert aus dem klinischen Studienprozess, der Anbieter zwischen 30.000 und 50.000 US-Dollar pro Patient kosten kann. Auf dem Neurotech Leaders Forum im Jahr 2014 stellte ein Redner fest, dass es über 100 Millionen US-Dollar und 10 Jahre gedauert habe, um ein neues Unternehmen für implantierbare Neuromodulation auf den Weg zu bringen. Es gibt noch mehr, was Neurotech-Anbieter tun können, um klinische Studien zu optimieren, einschließlich der Auswahl der Studienteilnehmer, die die klinischen Endpunkte am wahrscheinlichsten erreichen.

Startup-Disziplin : Bei Neurotech-Unternehmen kann eine Strategie für klinische Studien von der Gesamtstrategie des Unternehmens abhängen, sei es eine Übernahme, ein Börsengang oder der Aufbau einer nachhaltigen Geschäfts- und Produktlinie. Start-up-Unternehmen könnten versucht sein, zu viel zu tun, aber der Versuch, mehrere Produkte gleichzeitig zu entwickeln, kann zum Scheitern oder zur Insolvenz führen.

Direct-to-Consumer-Markt : Einige risikoarme Neurotech-Geräte zielen eher auf die Behandlung allgemeiner Symptome als auf die Behandlung einer bestimmten Störung ab. Wenn sie nicht behaupten, eine medizinische Krankheit zu behandeln, bleiben diese Geräte außerhalb des Zuständigkeitsbereichs der FDA . Die FDA klassifiziert diese Produkte als Produkte, die einen gesunden Lebensstil fördern und nichts mit der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit oder eines Leidens zu tun haben. Diese Option könnte die Entwicklung von Wellness-Geräten beschleunigen, könnte jedoch ein Risiko für die Neurotech-Branche darstellen. Direkt an den Verbraucher gerichtete Geräte wie Apps zur Behandlung psychischer Erkrankungen können zu wesentlich geringeren Kosten entwickelt werden und erfordern keine behördliche Überprüfung klinischer Studien. Darüber hinaus werden zahlreiche weitere Geräte für nicht-medizinische, verbraucherorientierte Computeranwendungen entwickelt. Dies könnte das Vertrauen der Öffentlichkeit in den Nutzen der Neurotechnologie zur Behandlung von Krankheiten untergraben.

Etablierte Unternehmen

Partnerschaften mit Pharmaunternehmen : Medikamente allein werden wahrscheinlich keine wirksame Behandlung für einige Erkrankungen des Nervensystems sein. Neurologiemedikamente gehören zu den niedrigsten Erfolgsraten der wichtigsten Medikamentenklassen, da das Wissen darüber, wie Krankheiten das Nervensystem beeinträchtigen, über die Wirkmechanismen neurologischer Medikamente, über die objektive Diagnose von Erkrankungen neben Symptomen oder der Patientenwahrnehmung, über die eindeutige Messung von Arzneimittelwirkungen usw. nur begrenzt bekannt ist klinische Ergebnisse und wie man Medikamente entwickelt, die die zugrunde liegenden Krankheitsursachen behandeln. Die gut ausgestattete Pharmaindustrie sucht möglicherweise zunehmend nach Alternativen zu Medikamenten, einschließlich Neurotechnologien.

Unterberichterstattung über Ergebnisse : Es wurde weithin berichtet, dass viele in ClinicalTrials.gov aufgeführte klinische Studien ihre Ergebnisse nie in dieser Datenbank oder in von Experten begutachteten Fachzeitschriften veröffentlichen. Darüber hinaus gibt es eine bekannte Tendenz, positive Ergebnisse zu veröffentlichen, negative, unvollständige oder nicht schlüssige Ergebnisse jedoch nicht zu veröffentlichen . In einem aufstrebenden Bereich wie der Neurotechnologie, in dem Lernen von entscheidender Bedeutung ist, sollte die Veröffentlichung von Studienergebnissen als moralische Verantwortung gegenüber Patienten und als finanzielle Verantwortung gegenüber Geldgebern angesehen werden. Forscher haben auch neuartige Studiendesigns vorgeschlagen, um Erkenntnisse von Probanden zu gewinnen, die in ansonsten „fehlgeschlagenen“ Studien auf die Behandlung ansprechen, um die Ergebnisse zu maximieren und die Gestaltung zukünftiger Studien zu beeinflussen.

Telemedizin : Klinische Studien werden oft in akademischen Zentren durchgeführt, aber die Möglichkeit, klinische Daten aus der Ferne über Websites und Smartphones zu sammeln, ermöglicht es Forschern, Daten aus geografisch und sozioökonomisch unterschiedlichen Quellen zu erfassen, und Patienten bleiben von den Unannehmlichkeiten und potenziellen Sicherheitsrisiken einer Reise über große Entfernungen verschont über lange Zeiträume. Virtuelle klinische Studien unterliegen jedoch Einschränkungen. Einige Verfahren wie anspruchsvolle Bildgebung sind nicht aus der Ferne verfügbar, die Teilnehmer haben jedoch möglicherweise die Möglichkeit, eine örtliche Klinik aufzusuchen. Außerdem könnten einige Mobilgeräte für einige Teilnehmer zu kompliziert sein, insbesondere bei älteren Patienten oder Patienten mit fortschreitender Behinderung.

Digitalisierung : Änderungen an klinischen Studienprotokollen können zu einer manuellen Dateneingabe führen, was Studien verlangsamt und die Kosten erhöht. Unterschiedliche Datensysteme können auch zu Ineffizienzen und dem Risiko der Nichteinhaltung führen. Sponsoren klinischer Studien wenden sich nun von papierbasierten Prozessen ab . Mit besseren Datensystemen können Sponsoren Feedback von Websites einholen und weniger Zeit für die Koordinierung von Umfragen aufwenden. Sie können Sicherheitsbriefe schneller verteilen, um Standorte und Aufsichtsbehörden im Falle unerwünschter Ereignisse zu benachrichtigen und Patientenaktualisierungen in Echtzeit zu erhalten. Für Standorte schafft eine optimierte Zusammenarbeit mehr Zeit für die Versorgung der Patienten. Durch den Ersatz manueller und papierbasierter Prozesse durch digitale Methoden können Unternehmen eine höhere Qualität, geringere Kosten für Studien und eine höhere Patientenzufriedenheit erzielen.

Erstattung : Hersteller streben im Allgemeinen einen Versicherungsschutz für ihre Produkte an, der überwiegend von den Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) in den USA geregelt wird. CMS legt die Erstattung auf der Grundlage von Daten fest, die durch klinische Studien gewonnen wurden. Während die FDA die Sicherheit und Wirksamkeit eines Geräts betont, garantiert die FDA-Zulassung nicht den Zugang des Patienten zu einem neurologischen Gerät. Zukünftige klinische Studien könnten sich zunehmend auf Ergebnisse zur Lebensqualität und vergleichende Wirksamkeitsstudien im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen stützen, um die Wahrscheinlichkeit einer Erstattung zu erhöhen.

Öffentliche und gemeinnützige Förderung

Staatliche Unterstützung : Das NIH Blueprint MedTech-Programm ist ein Inkubator, der darauf abzielt, die Entwicklung medizinischer Geräte zu beschleunigen, insbesondere von der frühen Entwicklung bis hin zu ersten klinischen Versuchen am Menschen. Das Programm stellt Mittel und Dienstleistungen bereit, einschließlich Planungsressourcen und Expertenrat. Das Programm bietet Unterstützung bei der Entwicklung von Technologien bis zu dem Punkt, an dem zusätzliche Investitionen von Industriepartnern, Investoren und der Regierung gerechtfertigt sind. In ähnlicher Weise sollen auch die Critical Path Initiative der FDAneue Werkzeuge für die Entwicklung medizinischer Geräte für den Einsatz in klinischen Studien genehmigen, sowie die BRAIN-Initiative und DARPAinvestieren auch in die neurotechnologische Forschung. Die staatliche Unterstützung klinischer Studien könnte letztendlich zu Einsparungen für den Steuerzahler führen.

Philanthropie : Einige Stiftungen, die sich auf eine bestimmte Indikation konzentrieren, haben Technologien erfolgreich in klinische Studien weiterentwickelt , aber ein Großteil des Neurotechnologiebereichs hat an entscheidenden Punkten bei der Umsetzung von Geräten in Humanstudien Schwierigkeiten, Zugang zu Finanzmitteln zu erhalten. Das Ergebnis ist ein Engpass bei Erststudien am Menschen. Die philanthropische Konzentration auf dieses Hindernis könnte sich positiv auf die Geräteentwicklung auswirken. Frühphasenstudien am Menschen konzentrieren sich auf die Bewertung der Sicherheit und erster Wirksamkeitssignale und dienen als Grundlage für die Weiterentwicklung des Geräts. Viele Studien benötigen in dieser Phase eine geringere finanzielle Unterstützung für Studienplanung, Probandenrekrutierung und Experimente.

Abschluss

Klinische Studien sind ein notwendiger und wichtiger Schritt für die behördliche Genehmigung vieler Neurotechnologien auf dem Weg zur Kommerzialisierung. Die FDA verfügt über immer klarere Richtlinien und Wege zur Unterstützung klinischer Studien zu Neurotechnologien. Darüber hinaus gibt es immer mehr erfolgreiche Beispiele sowohl für Machbarkeitsstudien im Frühstadium als auch für Zulassungsstudien im Spätstadium. Mit zunehmender Reife des Fachgebiets ergeben sich neue Möglichkeiten, den Prozess der Untersuchung neurotechnischer Geräte zu beschleunigen und zu verbessern.

Der Weg wird nicht einfach sein. Akzeptanz bei Patienten und Ärzten, Geräteminiaturisierung, Sicherheitsherausforderungen, die Komplexität des Gehirns, Datenerfassung und -analyse, eine sich verändernde Marktlandschaft und andere Probleme müssen überwunden werden. Dennoch deuten mehrere einst seltene, heute routinemäßige Eingriffe darauf hin, dass die Invasivität allein nicht unbedingt verhindern muss, dass sich Hirnimplantate durchsetzen . Mehr als 150.000 Menschen wurden Elektroden zur Tiefenhirnstimulation implantiert, um die Parkinson-Krankheit zu kontrollieren. Über 300.000 Menschen wurden Cochlea-Implantate zur Verbesserung des Hörvermögens eingesetzt.

Gut konzipierte klinische Studien werden wahrscheinlich zu vielen weiteren solchen Erfolgen führen.

Geschrieben von Marco Sorani , herausgegeben von Lars Olsen und Emily Dinh , mit Illustrationen von Chelsea Lord .

Marco Sorani arbeitet in der Biopharmazie und hat einen Doktortitel in Bioinformatik. Er erlitt 1994 eine Rückenmarksverletzung und setzt sich für innovative Forschungsansätze ein.

Lars Olsen ist ein Autor für regulatorische Medizin. Er arbeitet in der Pharmaindustrie und verfasst Dokumente auf Einreichungsebene. Darüber hinaus verfügt er über Erfahrung mit Medizinprodukten und Pharmakovigilanz.

Emily Dinh ist eine Datenspezialistin, die in der Medizingerätebranche arbeitet und Teil eines Labors für computergestützte kognitive Neurowissenschaften ist. Derzeit macht sie ihren Master in Künstlicher Intelligenz.

Chelsea Lord arbeitet im klinischen Betrieb und arbeitet derzeit für ein Unternehmen, das führend im Bereich Gehirn-Computer-Schnittstellen ist. Sie hat Neurowissenschaften studiert und interessiert sich für die KI- und Machine-Learning-Seite der Neurotechnologie.