Dalam studi baru-baru ini , para peneliti menanamkan susunan multielektroda di otak pasien stroke yang lumpuh dan tidak mampu berbicara. Mereka merekam aktivitas kortikal serebral sementara individu berusaha untuk berbicara. Dengan menggunakan model komputasi, mereka dapat memecahkan kode kalimat lengkap secara real time saat peserta mencoba mengucapkannya. Studi klinis seperti ini memiliki potensi untuk secara dramatis meningkatkan kualitas hidup orang yang menderita kondisi yang melemahkan, dan ini merupakan langkah awal dalam proses pengembangan dan komersialisasi teknologi saraf baru.

Pada tahun yang sama dengan tahap awal ini, studi satu orang diterbitkan, beberapa perangkat lain berhasil di ujung spektrum: mereka mendapatkan persetujuan penuh dari Food & Drug Administration (FDA). Ini termasuk monitor kejang berbasis elektromiografi , neurostimulator jarak jauh untuk pengobatan migrain , stimulator sumsum tulang belakang untuk mengobati nyeri kronis , stimulator otak dalam untuk mengobati tremor dan penyakit Parkinson , dan ultrasound terfokus, juga untuk pengobatan penyakit Parkinson .

Bagaimana perangkat ini berhasil melewati garis akhir dan, secara lebih umum, bagaimana proses uji klinis yang harus diikuti oleh banyak teknologi saraf dan perangkat medis lainnya untuk mencapai persetujuan peraturan? Dalam artikel ini, kami menyajikan ikhtisar dari proses ini, kami membahas beberapa contoh profil tinggi, dan kami menyajikan tantangan dan peluang untuk melakukan uji klinis di bidang neuroteknologi.

Primer Uji Coba Klinis

Uji klinis adalah studi penelitianyang mengevaluasi keefektifan dan keamanan suatu produk medis untuk membenarkan penggunaannya pada manusia. Uji klinis untuk perangkat medis dapat mencakup banyak jenis bukti ilmiah, seperti uji coba terkontrol secara acak, studi tanpa kontrol yang cocok, dan riwayat kasus yang terdokumentasi dengan baik. FDA membutuhkan bukti bahwa desain uji klinis secara ilmiah masuk akal dan bahwa manfaat potensial bagi pasien lebih besar daripada potensi risikonya. Memulai uji klinis memerlukan persetujuan peraturan, dan produsen harus mempertimbangkan berbagai faktor termasuk pemilihan pasien yang tepat, rejimen pengobatan, prosedur dan perawatan bedah terkait, hasil efikasi dan keamanan yang jelas, rencana analisis statistik, dan rencana untuk kejadian keselamatan yang merugikan. Terutama,

Seperti semua produk medis di Amerika Serikat, perangkat neurotek diatur oleh FDA . Di dalam FDA, Pusat Kesehatan Perangkat dan Radiologi (CDRH) bertanggung jawab untuk meninjau perangkat yang dianggap berisiko sedang hingga tinggi. Langkah awal dalam proses peninjauan adalah pengujian "pertama dalam manusia", yang mengharuskan peneliti untuk mendapatkan Pengecualian Perangkat Investigasi (IDE). Langkah ini melibatkan FDA dalam diskusi tentang keamanan dan menyediakan jalur untuk studi manusia. Hasil dari studi awal akan menentukan jalur pengaturan yang sesuai, yang mempertimbangkan potensi risiko, kemiripan perangkat baru dengan perangkat lain yang telah disetujui, dan jumlah orang dengan kondisi yang ingin ditangani oleh perangkat.

Program Neurologi di CDRH membantu memastikan akses pasien ke teknologi saraf inovatif yang aman dan efektif. Ruang perangkat neurologis berkembang pesat, terutama di perangkat bedah. Perangkat neurologis klinis menghadapi pengawasan yang signifikan dengan pengujian untuk keamanan dan efektivitas, tetapi CDRH telah menerbitkan sumber daya yang sangat baik untuk menjelaskan penilaian risiko, jalur regulasi, keterlibatan publik, dan struktur organisasinya.

FDA juga telah mengeluarkan pedoman baru khusus untuk mengatur teknologi antarmuka otak-komputer (BCI). Pedoman tersebut bermaksud untuk membantu para pemula menavigasi proses uji klinis. Faktanya, munculnya banyak startup baru-baru ini mungkin telah mendorong FDA untuk mengeluarkan panduan , karena bagian dari misi agensi tersebut adalah memastikan bahwa perangkat dapat dipasarkan dengan cepat dan aman. Dokumen panduan memberikan rekomendasi untuk pengujian non-klinis dan untuk desain kelayakan dan uji klinis penting untuk perangkat BCI implan.

Perlu dicatat bahwa pendekatan saat ini untuk menghasilkan bukti penelitian untuk neuroteknologi masih sering didasarkan pada praktik uji klinis yang dirancang untuk obat-obatan. Namun, beberapa berpendapat bahwa pendekatan ini tidak cocok untuk intervensi berbasis teknologi. Mereka mengadvokasi pendekatan alternatif untuk menghasilkan bukti. Sebagai contoh, Kerangka Pengembangan Intervensi Berbasis Teknologi Percepatan dan Sistematis dan Penelitian Evaluasi (FASTER) diinformasikan oleh proses dan konsep desain inovasi. Untuk perangkat, uji klinis terkadang dapat diselesaikan hanya dengan segelintir pasien untuk uji kelayakan dan hanya beberapa ratus untuk uji coba penting.

Berita Utama Terbaru

Lanskap uji klinis sangat luas. ClinicalTrials.gov melaporkan bahwa pada Maret 2023, ada lebih dari 46.000 studi perangkat terdaftar di database mereka. WIKISTIM , database data klinis dan eksperimental primer yang dilaporkan dalam literatur neuromodulasi, mencakup lebih dari 7.000 studi stimulasi otak dalam dan lebih dari 3.000 studi stimulasi sumsum tulang belakang. Meskipun demikian, beberapa uji coba neurotek baru-baru ini patut diperhatikan.

Uji kelayakan awal

Uji coba kelayakan adalah studi pembuktian konsep untuk menetapkan keamanan pada manusia dan bukti awal keefektifan. Hampir dua dekade setelah NeuroPort Array memperoleh persetujuan pertama FDA untuk panel elektroda yang ditanamkan untuk mengirim sinyal otak ke komputer, BCI terbaru dari Blackrock Neurotech adalah sistem MoveAgain, yang mendeteksi sinyal dari otak pasien yang lumpuh dan menerjemahkan niat mereka untuk mengendalikan komputer. dan perangkat lainnya. BCI bergantung pada teknologi susunan elektroda Blackrock yang ada.

Blackrock akan bersaing dengan Synchron, sebuah startup neurotech, untuk menjadi yang pertama menerima persetujuan untuk implan BCI. FDA memberikan lampu hijau untuk Synchronuntuk melakukan uji kelayakan untuk menguji implan sarafnya pada pasien kelumpuhan manusia. Perangkat Stentrode Synchron dapat memungkinkan perawatan kondisi mulai dari penyakit Parkinson hingga kelumpuhan. Perangkat Stentrode dimasukkan ke dalam vena jugularis dan diarahkan ke otak untuk mengumpulkan sinyal saraf yang kemudian digunakan untuk mengontrol komputer. Perangkat ini digambarkan sebagai invasif minimal dan didasarkan pada stent dan perangkat lain untuk mengobati kondisi kardiovaskular. CEO mereka baru-baru ini menjelaskan jalur menuju persetujuan, termasuk studi kelayakan, studi penting, dan persetujuan pasar. Di masa mendatang, mereka mungkin akan memperluas ke indikasi lain termasuk epilepsi, depresi, gangguan tidur, dan gangguan gerak.

Neuralink , salah satu perusahaan Elon Musk, juga merencanakan uji klinis masa depan untuk perangkat mereka dan telah membuat daftar pasien. Namun, mereka saat ini tidak memiliki uji klinis yang tersedia untuk pendaftaran.

Percobaan penting

Uji coba penting adalah studi untuk menetapkan bukti efektivitas yang pasti. Pada September 2022, ONWARD Medical mengumumkan uji klinis penting merekamengevaluasi teknologi stimulasi sumsum tulang belakang untuk mengembalikan fungsi pada penyandang disabilitas gerakan telah mencapai titik akhir utamanya. Hasilnya mempersiapkan mereka untuk pengajuan peraturan dan peluncuran komersial. Studi lengan tunggal prospektif mengevaluasi keamanan dan efektivitas perangkat non-invasif untuk mengobati defisit fungsional ekstremitas atas pada orang dengan kelumpuhan kronis pada keempat tungkai. Studi tersebut melibatkan 65 orang di 14 pusat medis di AS, Eropa, dan Kanada. Serangkaian penilaian dilakukan pada awal dan setiap bulan setelahnya untuk mendeteksi perubahan fungsi sensorik dan motorik. Dewan pemantauan keamanan data independen memutuskan pelaksanaan studi yang aman.

Studi keamanan jangka panjang

Studi keamanan jangka panjang seringkali merupakan studi yang lebih lama yang melibatkan lebih banyak pasien untuk melacak efek samping yang umum dan jarang terjadi. Data keamanan jangka panjang diperlukan karena perangkat neurotek semakin banyak digunakan pada pasien yang lebih muda untuk jangka waktu yang lebih lama. Hasil terbaru dari studi BrainGate , uji klinis BCI implan terbesar dan terlama, menunjukkan bahwa keamanan sensor otak implan dalam penelitian ini serupa dengan perangkat neurologis implan kronis lainnya, seperti stimulator otak dalam. Uji klinis BrainGate dijalankan oleh konsorsium yang bekerja untuk mengembangkan BCI untuk orang yang terkena kelumpuhan. Laporan tersebut memeriksa data dari 14 orang dewasa dengan cedera tulang belakang, stroke batang otak, atau ALS yang terdaftar dalam uji coba dari tahun 2004 hingga 2021.

Studi perluasan label

Uji coba perluasan label sering dilakukan untuk perangkat yang telah disetujui untuk kondisi tertentu atau populasi pasien dengan maksud untuk mengidentifikasi kondisi atau populasi tambahan yang mungkin bermanfaat. Jenis uji coba ini juga dapat menghasilkan lebih banyak pendapatan bagi sponsor. Medtronic melakukan uji klinis pada 251 pasien yang membuat FDA menyetujui terapi stimulasi otak dalam mereka untuk orang dengan penyakit sebelumnya. Sebagai tanggapan, sebuah komentar mengajukan pertanyaan tentang risiko keselamatan dan biaya perawatan kesehatan.

Tantangan & Peluang

Dalam bidang uji klinis neurotek yang berkembang pesat, ada sejumlah tema yang akan menarik bagi pengamat biasa dan praktisi berpengalaman. Tema-tema ini tersebar di perusahaan-perusahaan baru dan mapan serta organisasi publik dan nirlaba.

Perusahaan yang sedang berkembang

Terjemahan penelitian : Banyak sains maju sedang dilakukan pada hewan, tetapi melakukan penelitian ilmiah pada manusia lebih sulit , karena alasan peraturan dan karena mereka lebih kompleks. Bahkan ketika terobosan dibuat pada manusia, mereka sulit diterjemahkan ke dalam praktik klinis. Inkubator bisnis ada karena sulit mengeluarkan teknologi saraf dari lab dan ke dalam praktik klinis. Ide yang menjanjikan harus melintasi beberapa “lembah kematian”, termasuk periode pengembalian yang panjang bagi investor, teknologi yang menantang, dan kebutuhan akan keahlian multidisiplin untuk membawa perangkat ke pasar.

Uji coba yang disederhanakan : Sebagian besar biaya dan waktu untuk mengembangkan perangkat teknologi saraf dihasilkan dari proses uji klinis, yang dapat membebani vendor mulai dari $30.000 hingga $50.000 per pasien. Di Forum Pemimpin Neurotech pada tahun 2014, seorang pembicara mencatat bahwa dibutuhkan lebih dari $100 juta dan 10 tahun untuk mendirikan perusahaan neuromodulasi implan baru. Ada lebih banyak lagi yang dapat dilakukan vendor neurotek untuk merampingkan uji klinis, termasuk memilih peserta uji coba yang paling mungkin untuk memenuhi titik akhir klinis.

Disiplin startup : Untuk perusahaan teknologi saraf, strategi uji klinis mungkin bergantung pada strategi keseluruhan perusahaan, apakah itu akuisisi, penawaran umum perdana (IPO), atau membangun lini bisnis dan produk yang berkelanjutan. Perusahaan pemula mungkin tergoda untuk mencoba melakukan terlalu banyak, tetapi mencoba mengembangkan banyak produk secara bersamaan dapat menyebabkan kegagalan atau kebangkrutan.

Pasar langsung-ke-konsumen : Beberapa perangkat neurotek berisiko rendah berusaha mengatasi gejala umum daripada mengobati gangguan tertentu. Jika mereka tidak mengklaim untuk mengobati penyakit medis, perangkat ini tetap berada di luar lingkup FDA . FDA mengklasifikasikan produk ini sebagai mempromosikan gaya hidup sehat yang tidak terkait dengan diagnosis atau pengobatan penyakit atau kondisi. Opsi ini dapat mempercepat pengembangan perangkat yang berfokus pada kesehatan, tetapi dapat menjadi risiko bagi industri teknologi saraf. Perangkat langsung ke konsumen seperti aplikasi untuk menangani kondisi kesehatan mental dapat dikembangkan dengan biaya yang jauh lebih rendah dan tidak memerlukan tinjauan peraturan uji klinis. Banyak perangkat lain juga sedang dikembangkan untuk aplikasi komputasi non-medis yang berorientasi pada konsumen. Ini dapat mengikis kepercayaan publik terhadap kegunaan neuroteknologi untuk mengobati penyakit.

Perusahaan yang didirikan

Kemitraan dengan farmasi : Obat saja mungkin tidak akan menjadi pengobatan yang efektif untuk beberapa gangguan sistem saraf. Obat neurologi memiliki tingkat keberhasilan yang paling rendah dari kelas obat utama karena keterbatasan pengetahuan tentang bagaimana penyakit mengganggu sistem saraf, mekanisme kerja obat neurologi, bagaimana mendiagnosis kondisi secara objektif selain gejala atau persepsi pasien, bagaimana mengukur efek obat secara jelas dan hasil klinis, dan bagaimana mengembangkan obat yang mengobati penyebab penyakit. Industri farmasi dengan sumber daya yang baik mungkin semakin mencari alternatif obat-obatan, termasuk teknologi saraf.

Hasil yang kurang dilaporkan : Telah dilaporkan secara luas bahwa banyak uji klinis yang terdaftar di ClinicalTrials.gov tidak pernah mempublikasikan hasilnya di database tersebut atau di jurnal peer-review. Selain itu, ada bias yang diketahui untuk memublikasikan hasil positif tetapi tidak memublikasikan hasil negatif, tidak lengkap, atau tidak meyakinkan . Dalam bidang yang muncul seperti neuroteknologi di mana pembelajaran sangat penting, publikasi hasil uji coba harus dilihat sebagai tanggung jawab moral kepada pasien dan tanggung jawab keuangan kepada penyandang dana. Para peneliti juga telah mengusulkan desain studi baru untuk mendapatkan pengetahuan dari subjek yang merespons pengobatan dalam uji coba yang "gagal" untuk membantu memaksimalkan hasil dan menginformasikan desain studi di masa depan.

Telehealth : Uji klinis sering dilakukan di pusat akademik, tetapi kemampuan untuk mengumpulkan data klinis dari jarak jauh melalui situs web dan telepon pintar memungkinkan penyelidik untuk mengambil data dari sumber yang beragam secara geografis dan sosial ekonomi, dan pasien terhindar dari ketidaknyamanan dan potensi risiko keselamatan dari perjalanan jarak jauh dalam periode waktu yang lama. Namun, uji klinis virtual memiliki keterbatasan. Beberapa prosedur seperti pencitraan canggih tidak tersedia dari jarak jauh, meskipun peserta mungkin memiliki pilihan untuk mengunjungi klinik setempat. Selain itu, beberapa perangkat seluler mungkin terlalu rumit untuk beberapa peserta, khususnya di antara pasien lanjut usia atau penyandang disabilitas progresif.

Digitalisasi : Perubahan protokol uji klinis dapat menyebabkan entri data manual, memperlambat uji coba, dan meningkatkan biaya. Sistem data yang berbeda juga dapat menciptakan inefisiensi dan risiko ketidakpatuhan. Sponsor uji klinis sekarang beralih dari proses berbasis kertas . Dengan sistem data yang lebih baik, sponsor dapat mengumpulkan umpan balik dari situs dan menghabiskan lebih sedikit waktu untuk mengoordinasikan survei. Mereka dapat mendistribusikan surat keselamatan lebih cepat untuk memberi tahu situs dan regulator jika terjadi kejadian buruk dan mendapatkan pembaruan pasien secara real-time. Untuk situs, kolaborasi yang disederhanakan membebaskan waktu untuk memberikan perawatan kepada pasien. Dengan mengganti proses manual dan berbasis kertas dengan metode digital, perusahaan dapat mendorong kualitas yang lebih tinggi, uji coba berbiaya lebih rendah, dan kepuasan pasien yang lebih tinggi.

Penggantian : Produsen umumnya mencari pertanggungan asuransi untuk produk mereka yang sebagian besar diatur oleh Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) di AS CMS menentukan penggantian berdasarkan data yang diperoleh melalui uji klinis. Sementara FDA menekankan keamanan dan kemanjuran suatu perangkat, persetujuan FDA tidak menjamin akses pasien ke perangkat neurologis. Uji klinis di masa depan mungkin semakin bergantung pada hasil kualitas hidup dan studi efektivitas komparatif dibandingkan dengan pilihan pengobatan lain untuk meningkatkan kemungkinan penggantian.

Pendanaan publik dan nirlaba

Dukungan pemerintah : Program NIH Blueprint MedTech adalah inkubator yang berupaya mempercepat pengembangan perangkat medis, terutama dari pengembangan tahap awal hingga uji klinis pertama pada manusia. Program ini menyediakan dana dan layanan, termasuk sumber daya perencanaan dan nasihat ahli. Program ini memberikan dukungan untuk mengembangkan teknologi ke titik di mana investasi tambahan dijamin dari mitra industri, investor, dan pemerintah. Demikian pula, Inisiatif Jalur Kritis FDAjuga dimaksudkan untuk menyetujui alat baru untuk pengembangan perangkat medis untuk digunakan dalam uji klinis, dan inisiatif BRAIN dan DARPAjuga berinvestasi dalam penelitian neuroteknologi. Dukungan pemerintah untuk uji klinis pada akhirnya dapat diterjemahkan menjadi penghematan bagi pembayar pajak.

Filantropi : Beberapa yayasan yang berfokus pada indikasi spesifik telah berhasil memajukan teknologi ke dalam uji klinis, tetapi banyak bidang neurotek berjuang untuk mengakses pendanaan pada titik-titik penting dalam menerjemahkan perangkat ke studi manusia. Hasilnya adalah kemacetan studi manusia pertama. Fokus filantropi pada penghalang ini dapat berdampak positif pada pengembangan perangkat. Uji coba manusia fase awal berfokus pada penilaian keamanan dan sinyal awal kemanjuran, dan mereka menginformasikan penyempurnaan perangkat lebih lanjut. Banyak penelitian pada tahap ini memerlukan dukungan keuangan yang lebih rendah untuk menutupi perencanaan studi, rekrutmen subjek, dan eksperimen.

Kesimpulan

Uji klinis adalah langkah yang diperlukan dan penting untuk mendapatkan persetujuan peraturan dari banyak teknologi saraf di jalur menuju komersialisasi. FDA memiliki pedoman dan jalur yang semakin jelas untuk mendukung uji klinis teknologi saraf. Selain itu, ada semakin banyak contoh sukses dari studi kelayakan tahap awal dan uji coba penting tahap selanjutnya. Saat lapangan semakin matang, akan ada peluang baru untuk mempercepat dan meningkatkan proses mempelajari perangkat neurotek.

Jalannya tidak akan mudah. Penerimaan pasien dan dokter, miniaturisasi perangkat, tantangan keselamatan, kerumitan otak, pengambilan dan analisis data, lanskap pasar yang berubah, dan masalah lain harus diatasi. Meskipun demikian, beberapa prosedur yang dulunya langka, sekarang menjadi prosedur rutin menunjukkan bahwa tindakan invasif saja tidak perlu menghentikan implan otak . Lebih dari 150.000 orang telah memasang elektroda untuk stimulasi otak dalam untuk mengendalikan penyakit Parkinson. Lebih dari 300.000 orang telah memasang implan koklea untuk meningkatkan pendengaran.

Uji klinis yang dirancang dengan baik kemungkinan besar akan menghasilkan lebih banyak keberhasilan.

Ditulis oleh Marco Sorani , diedit oleh Lars Olsen dan Emily Dinh , dengan karya seni oleh Chelsea Lord .

Marco Sorani bekerja di bidang biofarma dan memiliki gelar PhD di bidang Bioinformatika. Dia menderita cedera tulang belakang pada tahun 1994 dan mengadvokasi pendekatan penelitian inovatif.

Lars Olsen adalah seorang penulis medis regulasi. Dia bekerja di industri farmasi menulis dokumen tingkat pengiriman, dan memiliki pengalaman tambahan dengan perangkat medis dan farmakovigilans.

Emily Dinh adalah spesialis data yang bekerja di industri perangkat medis dan merupakan bagian dari lab ilmu saraf kognitif komputasi. Dia saat ini mendapatkan gelar MS dalam Kecerdasan Buatan.

Chelsea Lord bekerja dalam operasi klinis dan saat ini bekerja untuk perusahaan yang merupakan pemimpin dalam antarmuka otak-komputer. Dia mempelajari ilmu saraf dan tertarik pada sisi AI dan Pembelajaran Mesin dari teknologi saraf.