Como funcionam os genes BRCA

Graças a um artigo de opinião do New York Times de 2013, todos nós sabemos sobre a decisão de Angelina Jolie de fazer uma mastectomia dupla preventiva para reduzir seu risco de desenvolver câncer de mama no futuro. Seus comentários sinceros revelaram que ela tem um forte histórico familiar da doença e, com base nos resultados de testes genéticos, uma forma mutante do gene conhecido como BRCA1, que lhe dá 87% de chance de câncer de mama e 50% de chance. de câncer de ovário [fonte: Jolie ]. Diante dessa realidade, que pode ser mais ou menos grave para diferentes pessoas, ela optou por remover os dois seios antes que as células que compõem suas glândulas produtoras de leite pudessem se transformar em células cancerígenas desonestas, capazes de crescer descontroladamente.

Se o procedimento a proteger dessa doença, como a probabilidade sugere, ela terá muitas pessoas a agradecer: os conselheiros genéticos , os cirurgiões e sua família, é claro, para citar alguns.

Mary-Claire King pode não estar nessa lista. Professor de ciências do genoma e genética médica da Universidade de Washington, King ajudou a desvendar a base genética do câncer de mama hereditário. Seu trabalho levou primeiro à descoberta do BRCA1 em 1994 e depois, um ano depois, ao BRCA2. Mulheres (e homens também, como se vê) que carregam formas mutantes desses genes são muito mais propensas a desenvolver vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, ovário e próstata.

A própria King muitas vezes aponta para outro VIP - Paul Broca, um patologista francês que propôs pela primeira vez na década de 1860 que o câncer de mama pode ocorrer em famílias. A esposa de Broca sofria de câncer de mama precoce e, quando ele estudou sua árvore genealógica, descobriu que a doença podia ser rastreada por quatro gerações. Quando King foi nomear o gene que ela havia descoberto, ela quis chamá-lo de BROCA para homenagear o francês, mas só lhe foram permitidas quatro letras. O nome final - BRCA - abrevia "Broca" enquanto significa " br east cancer " e talvez até Berkeley, Califórnia, onde King fez seu trabalho de doutorado [fonte: Check ].

Nomenclatura à parte, os genes BRCA são uma história de sucesso da genética moderna, provando que os biomarcadores podem prever com segurança a predisposição de uma pessoa para desenvolver uma doença ou condição. Cerca de uma década atrás, impulsionados pelo sucesso do Projeto Genoma Humano, pensadores avançados prometeram um tempo em que as moléculas biológicas encontradas no corpo serviriam como indicadores de fenômenos como doenças, infecções ou exposição ambiental. Esses sinalizadores levariam à erradicação do câncer e outras condições perniciosas. Mas uma coisa engraçada aconteceu no caminho para a utopia: os biomarcadores se mostraram desafiadores para identificar. E quando o foram, os pesquisadores não conseguiram desenvolver ensaios suficientemente sensíveis ou econômicos o suficiente para torná-los ferramentas de diagnóstico valiosas.

Assim, a comunidade médica saudou a descoberta dos genes BRCA e o desenvolvimento de testes genéticos confiáveis ​​para identificá-los em indivíduos, de braços abertos. Tudo isso levou ao próximo desafio: garantir que o público entenda o que são esses genes.

1. Noções básicas de câncer de mama
2. Mutações Adquiridas: Cânceres HER2 e Estrogênio-positivos
3. As famílias de genes BRCA
4. Fundamentos do gene BRCA
5. Teste para Mutações BRCA

Os seios são estruturas incríveis. Eles são tão únicos no reino animal que sua presença define um grupo inteiro de organismos - a palavra " mamífero " vem de "mamário", que vem de " mamma ", a palavra latina para peito, úbere ou teta. Os biólogos classificariam as mamas como glândulas exócrinas , ou estruturas que secretam seus produtos através de dutos para o ambiente externo. Isso não é o mesmo que as glândulas endócrinas , que secretam seus produtos diretamente na corrente sanguínea.

O produto feito dos seios, é claro, é o leite. O leite chega ao mundo exterior através do mamilo, mas começa sua vida mais profundamente no seio, em aglomerados de células conhecidos como alvéolos. Esses aglomerados formam lóbulos, que criam estruturas maiores conhecidas como lóbulos. À medida que os alvéolos produzem leite, o fluido passa por tubos finos - ductos lactíferos - que levam a aberturas no mamilo. Tecido fibroso e gordura preenchem os espaços entre os lóbulos e os ductos, e toda a estrutura fica sobre os músculos peitorais do tórax. Uma rede de vasos linfáticos e linfonodos envolve todo esse tecido e se estende para cima até a axila.

Em muitas mulheres, esse tecido funciona adequadamente e nunca causa problemas. A seguir, porém, veremos o que acontece quando isso acontece.

Nomeando o Câncer

Médicos e oncologistas classificam os cânceres de mama com base em onde eles se desenvolvem. Alguns cânceres se originam nas células que revestem o ducto mamário. Esses chamados carcinomas ductais são o tipo mais comum de câncer de mama, ocorrendo em 70% das mulheres diagnosticadas com a doença [fonte: National Cancer Institute ]. Os alvéolos que compõem os lóbulos também podem abrigar tumores cancerígenos. Os carcinomas lobulares são muito menos comuns e representam apenas 1% dos casos de câncer de mama [fonte: National Cancer Institute ]. Algumas mulheres até têm uma mistura de tipos de câncer ductal e lobular .

Às vezes, as células que compõem o tecido mamário podem começar a crescer sem controle, eliminando as células normais produtoras de leite. À medida que esses valentões desinibidos empurram e empurram, eles formam uma massa de tecido conhecida como nódulo ou tumor. Se o nódulo permanecer contido e não invadir os lóbulos circundantes ou outras partes do corpo, é classificado como benigno. Se, no entanto, continuar a invadir a mama circundante e se espalhar para os gânglios linfáticos, é classificado como maligno ou canceroso.

Os cientistas agora sabem que o câncer é causado por danos ao DNA - uma mutação - em genes que regulam o crescimento e a divisão celular. Muitas mutações surgem quando alguém é exposto a certas condições ambientais, como radiação. As células da mama não são imunes a essas mutações adquiridas (em oposição às hereditárias). Na verdade, dois tipos de câncer de mama ocorrem quando o DNA é danificado como resultado de carcinógenos ou vírus ambientais.

O primeiro tipo afeta como os hormônios , como o estrogênio, interagem com as células da mama. Durante o ciclo menstrual mensal de uma mulher, os níveis de estrogênio aumentam na mama para preparar o tecido para produzir leite. Moléculas de estrogênio se ligam a receptores nas células da mama, desencadeando a proliferação das células. Se uma mulher não engravidar, todas essas células produtoras de leite extras se deterioram e morrem. Às vezes, porém, esse processo de proliferação pode dar errado se certas células da mama abrigarem DNA danificado. Quando essas células comprometidas recebem o sinal do estrogênio, elas se multiplicam como deveriam, mas não param e não morrem no final de um ciclo.

Outra mutação adquirida afeta o gene que codifica uma proteína conhecida como receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano , abreviado HER2 . Normalmente, as proteínas HER2 na superfície das células mamárias respondem a fatores de crescimento – substâncias químicas que dizem a uma célula mamária como crescer adequadamente. As proteínas HER2 recebem esses fatores e, em seguida, transportam as instruções para dentro da célula. Se o DNA do gene HER2 for danificado, no entanto, sua atividade pode atingir níveis perigosos. Pode produzir muita proteína HER2 e, como resultado, causar o crescimento descontrolado das células da mama.

Nem os cânceres estrogênio-positivos nem HER2-positivos podem ser transmitidos a outros membros da família porque as mutações afetam apenas as células da mama. Esse não é o caso do câncer de mama hereditário. Nesta forma da doença, uma mutação é transportada no esperma ou óvulo de um dos pais e passada, na fertilização, para sua prole. Essas mutações aparecem em todas as células do corpo e predispõem a pessoa a desenvolver câncer. Os cientistas descobriram vários genes ligados ao câncer de mama hereditário, incluindo o acrônimo pesadelos p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 e ATM. Mas os genes BRCA são os mais conhecidos e talvez os mais intensamente estudados. Na próxima seção, examinaremos mais de perto a árvore genealógica dos genes BRCA.

Graças a Watson, Crick e milhares de outros, sabemos muito sobre a base química da hereditariedade. Caso você tenha esquecido ou bloqueado de sua memória, lembre-se de que o núcleo de uma célula humana contém cromossomos - as estruturas semelhantes a fios que carregam todas as nossas informações genéticas. As células humanas têm 23 pares de cromossomos, num total de 46. Cada cromossomo consiste em uma dupla hélice de DNA contendo uma sequência linear de genes, enrolados em torno de proteínas conhecidas como histonas. Um único gene é uma sequência distinta de nucleotídeos, os blocos de construção do DNA, que codifica uma proteína correspondente.

À medida que os cientistas se debruçavam sobre o genoma humano , eles notaram que alguns genes compartilhavam certas características. Ou carregavam uma sequência semelhante de nucleotídeos ou eram genes diferentes que produziam proteínas capazes de participar do mesmo processo celular. Eles agruparam esses genes em famílias e usaram o sistema de classificação para prever a função de genes recém-identificados com base em suas semelhanças com genes conhecidos.

Existem dois genes BRCA - BRCA1 e BRCA2 - e cada um pertence a uma família diferente. BRCA1 pertence à família de genes RNF, que codificam proteínas conhecidas como proteínas dedo de zinco do tipo RING. Essas proteínas são assim chamadas porque a molécula de proteína tem regiões que se dobram em torno de um íon de zinco e porque a forma resultante dessa região se assemelha a um dedo. A forma única das proteínas de dedo de zinco do tipo RING permite que elas se liguem prontamente a outras moléculas, especialmente proteínas e ácidos nucleicos. Uma vez que estão ligados a outra molécula, eles realizam alguma ação enzimática que ajuda a célula a manter um ambiente estável. Algumas dessas atividades incluem crescimento e divisão celular, transdução de sinal, degradação de proteínas e, como veremos na próxima seção, supressão tumoral.

Os genes BRCA2 pertencem à família de genes FANC. Os genes desse grupo produzem um complexo de proteínas que participam de um processo conhecido como via da anemia de Fanconi (AF). Esta via funciona principalmente na localização e reparação de danos no DNA. Em particular, as proteínas têm como alvo seções de DNA onde as fitas opostas da dupla hélice não estão devidamente ligadas. Quando encontram tal área, as proteínas FANC se ligam ao DNA e reconstroem as ligações cruzadas, permitindo que o DNA se replique e funcione normalmente.

Claramente, as famílias de genes RNF e FANC desempenham papéis importantes para nos manter saudáveis . Se algo interfere na função desses genes, pode levar a uma série de doenças. Por exemplo, a ruptura de genes RNF pode levar à distrofia miotônica, que é caracterizada por perda e perda muscular progressiva. A interrupção dos genes FANC pode resultar, você adivinhou, na anemia de Fanconi, que pode causar insuficiência da medula óssea, anormalidades físicas e defeitos nos órgãos. E, claro, ambas as famílias de genes desempenham um papel em certos tipos de câncer, incluindo câncer de mama.

A seguir, examinaremos muito especificamente o BRCA1 e o BRCA2 para entender como eles funcionam normalmente e como as mutações nos genes levam ao câncer de mama.

Mary-Claire King pode ter querido homenagear Paul Broca nomeando BRCA em sua homenagem, mas os geneticistas modernos conhecem os genes por seus nomes oficiais: "câncer de mama 1, início precoce" e "câncer de mama 2, início precoce". Você também pode ouvir "genes de suscetibilidade ao câncer de mama 1 e 2" ou "câncer de mama hereditário 1 e 2". Com nomes tão semelhantes, você pode pensar que os dois genes residem juntos no mesmo cromossomo. Esse não é o caso. A localização exata de BRCA1 é 17q21; BRCA2 é 13q12.3. Veja o que esses números significam:

Embora BRCA1 e BRCA2 pertençam a famílias de genes diferentes, ambos produzem grandes proteínas que participam da supressão tumoral quando estão funcionando normalmente. A proteína BRCA1 consiste em 1.863 aminoácidos e BRCA2 em 3.418 aminoácidos [fonte: van der Groep]. A proteína BRCA1 exerce seus efeitos de supressão tumoral colaborando com várias outras proteínas para consertar quebras no DNA. Esses complexos de proteínas BRCA1 provavelmente afetam vários processos de reparo de DNA, incluindo recombinação homóloga (troca de uma sequência de nucleotídeos por outra fita semelhante de DNA), reparo por excisão de nucleotídeos (cortando as bases de DNA danificadas e colando em novas) e terminações não homólogas. juntando (costurando uma quebra de fita dupla novamente). A proteína BRCA2 também participa do controle de danos ao DNA, mas parece ser muito mais limitada. Os cientistas pensam que a proteína BRCA2 regula a atividade de um número menor de proteínas companheiras, incluindo RAD51 e PALB2, para direcionar a recombinação homóloga do DNA danificado.

Agora imagine o que aconteceria se você removesse os genes BRCA de uma célula ou jogasse uma chave inglesa em sua maquinaria molecular. Sem suas proteínas associadas, vários processos de reparo do DNA deixariam de funcionar e, com o tempo, à medida que as células fossem expostas à radiação ou agentes químicos , mais e mais defeitos se acumulariam. Essas mutações acabariam fazendo com que as células ficassem instáveis ​​e se tornassem cancerosas.

Isso é exatamente o que acontece quando os genes BRCA ficam comprometidos. Uma mutação em um dos genes embaralha seu manual de instruções. Como resultado, o gene não tem mais a capacidade de construir versões corretas de sua proteína relacionada. A proteína pode ser anormalmente curta ou pode não ter a sequência correta de aminoácidos. Essas proteínas defeituosas não podem mais participar do processo de reparo do DNA, o que eventualmente leva à proliferação de células portadoras de DNA danificado. Se essas células revestem os dutos de leite do tecido mamário, um nódulo ou tumor, criado por uma massa de células anormais, pode se desenvolver lá. Além do câncer de mama, as mutações do BRCA também podem levar ao câncer de ovário, câncer de trompa de Falópio, câncer de pâncreas e câncer de próstata.

Infelizmente, a natureza encontrou muitas maneiras de interromper os genes BRCA . Até o momento, os cientistas identificaram mais de 1.000 mutações no gene BRCA1 e mais de 800 mutações no gene BRCA2 [fontes: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. E lembre-se, esses genes defeituosos podem ser passados ​​de uma geração para outra, o que significa que as pessoas que herdam a mutação a carregam consigo por toda a vida. Ele fica em suas células, passando despercebido até que um câncer se desenvolva ou até que alguém tome medidas para impedir que isso aconteça. É aí que entram os testes genéticos.

Aprender sobre mutações BRCA pode deixar qualquer um ansioso. É fácil pensar que você pode ser suscetível ao câncer porque carrega um dos genes defeituosos. Na realidade, apenas cerca de 5 a 10 por cento de todos os casos de câncer de mama nos Estados Unidos se devem a mutações genéticas herdadas [fonte: Susan G. Komen for the Cure ]. Isso significa que quase todos os cânceres de mama se desenvolvem como resultado de mutações espontâneas ou adquiridas não relacionadas à hereditariedade. A maioria das mulheres, portanto, não se beneficiaria de testes genéticos .

Como você sabe? As diretrizes a seguir podem ajudá-lo a decidir se deve realizar testes para mutações do gene BRCA. Você deve considerar o teste se atender a qualquer um dos seguintes critérios, conforme proposto por Susan G. Komen for the Cure , uma organização sem fins lucrativos dedicada a acabar com o câncer de mama por meio de pesquisa, divulgação e defesa da comunidade:

Um teste simples pode revelar se a mutação existe ou não em suas células. Na maioria dos testes, um técnico coletará uma amostra do seu sangue. Em outros testes, você usa um enxaguante bucal. Cada método permite que a instalação de teste obtenha células - e material genético - do seu corpo. Em um laboratório, os cientistas analisam esse material para procurar mudanças nos genes BRCA reais ou nas proteínas codificadas por esses genes. O teste leva três ou quatro semanas e pode custar várias centenas ou vários milhares de dólares.

Se você receber um resultado de teste positivo, então você sabe que herdou uma mutação conhecida em BRCA1 ou BRCA2. E ter uma mutação BRCA aumenta muito o risco de câncer – até 50% de desenvolver câncer de mama aos 50 anos e até 87% de desenvolver câncer de mama aos 70 anos [fonte: Myriad Genetics ]. Um conselheiro genético pode ajudá-lo a avaliar esse risco e decidir qual curso de ação tomar. Uma opção, claro, é manter a vigilância com mamografias de rotina e exames clínicos das mamas, com o objetivo de detectar um câncer precocemente, quando é mais tratável. Outra opção envolve tomar medicamentos, como o tamoxifeno, para reduzir o risco de desenvolver câncer. E, finalmente, você pode seguir a liderança de Angelina Jolie e optar pela cirurgia profilática – removendo o máximo possível do tecido suscetível ao câncer.

Não há garantias, no entanto. Mesmo com uma dupla mastectomia preventiva, o câncer de mama ainda pode se desenvolver se a cirurgia não remover todo o tecido em risco. E, no entanto, essa era moderna da medicina baseada na genética levou a uma verdadeira revolução na detecção e tratamento do câncer de mama, razão pela qual, desde 1990, houve um declínio de 33% na mortalidade por câncer de mama nos Estados Unidos [fonte: Susan G Komen para a cura ].

Genes BRCA em homens

Os homens também desenvolvem câncer de mama, embora em taxas significativamente mais baixas do que as mulheres. Como seria de esperar, os genes BRCA desempenham um papel nesta forma da doença. Os cientistas agora acreditam que o câncer de mama masculino está mais fortemente ligado a mutações no gene BRCA2. O mesmo gene defeituoso também pode aumentar o risco de câncer de próstata e pâncreas. Assim como as mulheres, os homens que detectam o câncer de mama e iniciam o tratamento precocemente têm maior probabilidade de sobreviver à doença.

Nota do autor: Como funcionam os genes BRCA

A história do câncer de mama é incrível em muitos níveis diferentes - a ciência por trás da descoberta dos genes BRCA, o impressionante aumento na sobrevivência e a franqueza com que todos nós agora falamos sobre a doença. Mas o que me surpreende ainda mais é a complexidade escandalosa de nossa maquinaria celular, com DNA compactando e descompactando e complexos de proteínas se reunindo para manter nossa informação genética intacta e funcional.

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