Em um estudo recente , os pesquisadores implantaram uma matriz de múltiplos eletrodos no cérebro de um paciente com AVC com paralisia e incapacidade de falar. Eles registraram a atividade cortical cerebral enquanto o indivíduo tentava falar. Usando modelos computacionais, eles foram capazes de decodificar frases completas em tempo real enquanto o participante tentava dizê-las. Estudos clínicos como este têm o potencial de melhorar drasticamente a qualidade de vida de pessoas que sofrem de condições debilitantes e são um passo inicial no processo de desenvolvimento e comercialização de novas neurotecnologias.

No mesmo ano em que este estudo inicial, uma pessoa foi publicado, vários outros dispositivos foram bem-sucedidos no extremo oposto do espectro: eles obtiveram a aprovação total da Food & Drug Administration (FDA). Estes incluíram um monitor de convulsões baseado em eletromiografia , um neuroestimulador remoto para tratamento de enxaqueca , um estimulador de medula espinhal para tratar dor crônica , um estimulador cerebral profundo para tratar tremor e doença de Parkinson e um ultrassom focalizado, também para o tratamento da doença de Parkinson .

Como esses dispositivos cruzaram a linha de chegada e, de maneira mais geral, qual é o processo de teste clínico que muitas neurotecnologias e outros dispositivos médicos devem seguir para obter a aprovação regulatória? Neste artigo, apresentamos uma visão geral desse processo, discutimos vários exemplos de destaque e apresentamos desafios e oportunidades para a realização de ensaios clínicos em neurotecnologia.

Uma Cartilha de Ensaios Clínicos

Os ensaios clínicos são estudos de pesquisaque avaliam a eficácia e a segurança de um produto médico para justificar seu uso em humanos. Os testes clínicos para dispositivos médicos podem incluir muitos tipos de evidências científicas, como ensaios clínicos randomizados, estudos sem controles correspondentes e históricos de casos bem documentados. A FDA precisa de evidências de que um projeto de ensaio clínico é cientificamente sólido e que os benefícios potenciais para os pacientes superam os riscos potenciais. Iniciar um ensaio clínico requer aprovação regulatória e os fabricantes devem considerar uma variedade de fatores, incluindo seleção apropriada de pacientes, regime de tratamento, procedimentos e cuidados cirúrgicos relacionados, resultados claros de eficácia e segurança, um plano de análise estatística e um plano para eventos adversos de segurança. Notavelmente,

Como todos os produtos médicos nos Estados Unidos, os dispositivos neurotecnológicos são regulamentados pelo FDA . Dentro do FDA, o Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica (CDRH) é responsável pela revisão de dispositivos considerados de médio a alto risco. Uma etapa inicial no processo de revisão é o teste “primeiro em humanos”, que exige que os pesquisadores obtenham uma isenção de dispositivo de investigação (IDE). Esta etapa envolve o FDA em discussões sobre segurança e fornece um caminho para estudos em humanos. Os resultados dos primeiros estudos ditarão o caminho regulatório apropriado, que considera o risco potencial, a semelhança do novo dispositivo com outros já aprovados e o número de pessoas com a condição que o dispositivo se destina a tratar.

O Programa de Neurologia do CDRH ajuda a garantir o acesso do paciente a neurotecnologias inovadoras, seguras e eficazes. O espaço de dispositivos neurológicos está crescendo rapidamente, principalmente em dispositivos cirúrgicos. Os dispositivos neurológicos clínicos enfrentam um escrutínio significativo com testes de segurança e eficácia, mas o CDRH publicou excelentes recursos para descrever sua avaliação de risco, vias regulatórias, engajamento público e estrutura organizacional.

A FDA também emitiu novas diretrizes específicas para regulamentar a tecnologia de interface cérebro-computador (BCI). As diretrizes pretendem ajudar as startups a navegar no processo de ensaios clínicos. Na verdade, o recente surgimento de muitas startups pode ter levado o FDA a emitir orientações , já que parte da missão da agência é garantir que os dispositivos cheguem ao mercado com rapidez e segurança. O documento de orientação fornece recomendações para testes não clínicos e para o projeto de viabilidade e ensaios clínicos essenciais para dispositivos BCI implantados.

Vale a pena notar que as abordagens atuais para gerar evidências de pesquisa para neurotecnologia ainda são frequentemente baseadas em práticas de ensaios clínicos projetadas para produtos farmacêuticos. No entanto, alguns argumentam que essas abordagens não são adequadas para intervenções baseadas em tecnologia. Eles defendem abordagens alternativas para gerar evidências. Por exemplo, a Estrutura para Desenvolvimento de Intervenção e Avaliação de Tecnologia Acelerada e Sistemática (FASTER) é informada por processos e conceitos de design de inovação. Para dispositivos, os ensaios clínicos às vezes podem ser concluídos com apenas um punhado de pacientes para ensaios de viabilidade e apenas algumas centenas para ensaios essenciais.

Manchetes Recentes

O cenário dos ensaios clínicos é vasto. O ClinicalTrials.gov relata que, em março de 2023, havia mais de 46.000 estudos de dispositivos registrados em seu banco de dados. WIKISTIM , um banco de dados de dados clínicos e experimentais primários relatados na literatura de neuromodulação, inclui mais de 7.000 estudos de estimulação cerebral profunda e mais de 3.000 estudos de estimulação da medula espinhal. No entanto, alguns ensaios recentes de neurotecnologia são dignos de nota.

Testes iniciais de viabilidade

Os ensaios de viabilidade são estudos de prova de conceito para estabelecer a segurança em humanos e a evidência inicial de eficácia. Quase duas décadas depois que seu NeuroPort Array obteve a primeira aprovação do FDA para um painel de eletrodo implantado para enviar sinais cerebrais a um computador, o mais novo BCI da Blackrock Neurotech é o sistema MoveAgain, que detecta sinais do cérebro de pacientes paralisados ​​e decodifica sua intenção de controlar computadores e outros dispositivos. O BCI conta com a tecnologia de matriz de eletrodos existente da Blackrock.

A Blackrock competirá contra a Synchron, uma startup de neurotecnologia, para se tornar a primeira a receber aprovação para um BCI implantado. A FDA concedeu o sinal verde para Synchronpara realizar um estudo de viabilidade para testar seu implante neural em pacientes com paralisia humana. O dispositivo Stentrode da Synchron pode permitir o tratamento de condições que vão desde a doença de Parkinson até a paralisia. O dispositivo Stentrode é inserido na veia jugular e encaminhado para o cérebro para coletar sinais neurológicos que são usados ​​para controlar um computador. O dispositivo é descrito como minimamente invasivo e é baseado em stents e outros dispositivos para tratar condições cardiovasculares. Seu CEO descreveu recentemente o caminho para a aprovação, incluindo um estudo de viabilidade, um estudo fundamental e a aprovação para o mercado. No futuro, eles podem procurar expandir para outras indicações, incluindo epilepsia, depressão, sono e distúrbios do movimento.

A Neuralink , uma das empresas de Elon Musk, também está planejando futuros ensaios clínicos para seus dispositivos e estabeleceu um registro de pacientes. No entanto, eles não têm atualmente nenhum ensaio clínico disponível para inscrição.

Ensaios essenciais

Ensaios principais são estudos para estabelecer evidências definitivas de eficácia. Em setembro de 2022, a ONWARD Medical anunciou que seu principal ensaio clínicoavaliar a tecnologia de estimulação da medula espinhal para restaurar a função em pessoas com deficiência motora alcançou seu objetivo primário. Os resultados os preparam para a apresentação regulatória e lançamento comercial. O estudo prospectivo de braço único avaliou a segurança e a eficácia de um dispositivo não invasivo para tratar déficits funcionais da extremidade superior em pessoas com paralisia crônica dos quatro membros. O estudo inscreveu 65 pessoas em 14 centros médicos nos EUA, Europa e Canadá. Uma série de avaliações foram realizadas no início do estudo e mensalmente a partir de então para detectar alterações nas funções sensorial e motora. Um conselho independente de monitoramento de segurança de dados julgou a condução segura do estudo.

Estudos de segurança a longo prazo

Estudos de segurança de longo prazo geralmente são estudos mais longos envolvendo mais pacientes para rastrear os efeitos colaterais comuns e raros. Dados de segurança de longo prazo são necessários, pois os dispositivos neurotecnológicos são cada vez mais usados ​​em pacientes mais jovens por períodos de tempo mais longos. Resultados recentes do estudo BrainGate , o maior e mais longo ensaio clínico de um BCI implantado, indicam que a segurança dos sensores cerebrais implantados no estudo é semelhante a outros dispositivos neurológicos implantados cronicamente, como estimuladores cerebrais profundos. O ensaio clínico BrainGate é executado por um consórcio que trabalha para desenvolver BCIs para pessoas afetadas pela paralisia. O relatório examinou dados de 14 adultos com lesões na medula espinhal, AVC do tronco cerebral ou ELA inscritos no estudo de 2004 a 2021.

Estudos de expansão de rótulos

Testes de expansão de rótulos geralmente são conduzidos para dispositivos que já foram aprovados para uma condição específica ou população de pacientes com a intenção de identificar condições ou populações adicionais que possam se beneficiar. Esse tipo de teste também pode gerar mais receita para o patrocinador. A Medtronic conduziu um ensaio clínico em 251 pacientes que levou o FDA a aprovar sua terapia de estimulação cerebral profunda para pessoas com doença anterior. Em resposta, um comentário levantou questões sobre riscos de segurança e custos de saúde.

Desafios e Oportunidades

No campo em rápida evolução dos ensaios clínicos de neurotecnologia, há vários temas que serão de interesse tanto do observador casual quanto do profissional experiente. Esses temas abrangem empresas emergentes e estabelecidas, bem como organizações públicas e sem fins lucrativos.

empresas emergentes

Tradução da pesquisa : Muita ciência avançada está sendo conduzida em animais, mas conduzir pesquisas científicas em humanos é mais difícil , por razões regulatórias e porque são mais complexas. Mesmo quando os avanços são feitos em humanos, eles são difíceis de traduzir para a prática clínica. As incubadoras de empresas existem porque pode ser difícil tirar a neurotecnologia do laboratório e colocá-la na prática clínica. Ideias promissoras devem atravessar vários “vales da morte”, incluindo longos períodos de retorno para os investidores, tecnologia desafiadora e a necessidade de conhecimento multidisciplinar para colocar os dispositivos no mercado.

Ensaios simplificados : Grande parte do custo e do tempo de desenvolvimento de dispositivos neurotecnológicos resulta do processo de ensaio clínico, que pode custar aos fornecedores de US$ 30.000 a US$ 50.000 por paciente. No Neurotech Leaders Forum em 2014, um palestrante observou que foram necessários mais de US$ 100 milhões e 10 anos para lançar uma nova empresa de neuromodulação implantável. Há mais que os fornecedores de neurotecnologia podem fazer para simplificar os ensaios clínicos, incluindo a seleção dos participantes do estudo mais prováveis ​​para atender aos desfechos clínicos.

Disciplina de inicialização : para empresas de neurotecnologia, uma estratégia de ensaio clínico pode depender da estratégia geral da empresa, seja uma aquisição, uma oferta pública inicial (IPO) ou a construção de um negócio sustentável e uma linha de produtos. As empresas iniciantes podem ser tentadas a fazer demais, mas tentar desenvolver vários produtos simultaneamente pode levar ao fracasso ou à falência.

Mercado direto ao consumidor : alguns dispositivos neurotecnológicos de baixo risco procuram abordar sintomas gerais em vez de tratar um distúrbio específico. Se eles não pretendem tratar uma doença médica, esses dispositivos permanecem fora do alcance do FDA . A FDA classifica esses produtos como promovendo um estilo de vida saudável não relacionado ao diagnóstico ou tratamento de uma doença ou condição. Essa opção pode acelerar o desenvolvimento de dispositivos focados no bem-estar, mas pode ser um risco para a indústria de neurotecnologia. Dispositivos diretos ao consumidor, como aplicativos para tratar condições de saúde mental, podem ser desenvolvidos a um custo substancialmente menor e não requerem revisão regulatória de ensaios clínicos. Vários outros dispositivos também estão sendo desenvolvidos para aplicações de computação não médicas e. Isso poderia corroer a confiança do público na utilidade da neurotecnologia para tratar doenças.

empresas estabelecidas

Parcerias com a indústria farmacêutica : Os medicamentos sozinhos provavelmente não serão tratamentos eficazes para alguns distúrbios do sistema nervoso. Os medicamentos para neurologia têm as taxas de sucesso mais baixas das principais classes de medicamentos devido ao conhecimento limitado sobre como as doenças perturbam o sistema nervoso, os mecanismos de ação dos medicamentos para neurologia, como diagnosticar objetivamente condições além dos sintomas ou da percepção do paciente, como medir inequivocamente os efeitos dos medicamentos e resultados clínicos e como desenvolver drogas que tratam as causas subjacentes da doença. A indústria farmacêutica com bons recursos pode buscar cada vez mais alternativas aos medicamentos, incluindo neurotecnologias.

Subnotificação de resultados : tem sido amplamente divulgado que muitos ensaios clínicos listados em ClinicalTrials.gov nunca publicam seus resultados nesse banco de dados ou em periódicos revisados ​​por pares. Além disso, existe um viés conhecido para publicar resultados positivos, mas não publicar resultados negativos, incompletos ou inconclusivos . Em um campo emergente como a neurotecnologia, onde o aprendizado é crítico, a publicação dos resultados dos testes deve ser vista como uma responsabilidade moral para os pacientes e uma responsabilidade financeira para os financiadores. Os pesquisadores também propuseram novos projetos de estudo para obter conhecimento de indivíduos que respondem ao tratamento em ensaios de outra forma “fracassados” para ajudar a maximizar os resultados e informar o projeto de estudos futuros.

Telessaúde : os ensaios clínicos geralmente são conduzidos em centros acadêmicos, mas a capacidade de coletar dados clínicos remotamente por meio de sites e smartphones permite que os investigadores capturem dados de fontes geográficas e socioeconômicas diversas, e os pacientes são poupados da inconveniência e dos riscos potenciais de segurança de viajar grandes distâncias durante longos períodos de tempo. No entanto, os ensaios clínicos virtuais têm limitações. Alguns procedimentos, como imagens sofisticadas, não estão disponíveis remotamente, embora os participantes possam ter a opção de visitar uma clínica local. Além disso, alguns dispositivos móveis podem ser muito complicados para alguns participantes, principalmente entre pacientes mais velhos ou com deficiências progressivas.

Digitalização : as alterações no protocolo de ensaios clínicos podem levar à entrada manual de dados, retardando os ensaios e aumentando os custos. Sistemas de dados díspares também podem criar ineficiências e risco de não conformidade. Os patrocinadores de ensaios clínicos agora estão abandonando os processos baseados em papel . Com sistemas de dados melhores, os patrocinadores podem obter feedback dos sites e gastar menos tempo coordenando pesquisas. Eles podem distribuir cartas de segurança mais rapidamente para notificar sites e reguladores no caso de eventos adversos e obter atualizações de pacientes em tempo real. Para locais, a colaboração otimizada libera tempo para a prestação de cuidados aos pacientes. Ao substituir os processos manuais e baseados em papel por métodos digitais, as empresas podem impulsionar testes de maior qualidade, custos mais baixos e maior satisfação do paciente.

Reembolso : Os fabricantes geralmente buscam cobertura de seguro para seus produtos que é predominantemente regida pelos Centros de Serviços Medicare e Medicaid (CMS) nos EUA. O CMS determina o reembolso com base em dados obtidos por meio de ensaios clínicos. Embora o FDA enfatize a segurança e a eficácia de um dispositivo, a aprovação do FDA não garante o acesso do paciente a um dispositivo neurológico. Ensaios clínicos futuros podem depender cada vez mais de resultados de qualidade de vida e estudos de eficácia comparativa em comparação com outras opções de tratamento para aumentar a probabilidade de reembolso.

Financiamento público e sem fins lucrativos

Apoio do governo : O programa NIH Blueprint MedTech é uma incubadora que busca acelerar o desenvolvimento de dispositivos médicos, especialmente desde o desenvolvimento em estágio inicial até os primeiros ensaios clínicos em humanos. O programa fornece fundos e serviços, incluindo recursos de planejamento e consultoria especializada. O programa fornece suporte para desenvolver tecnologias até o ponto em que investimentos adicionais são garantidos por parceiros da indústria, investidores e governo. Da mesma forma, a Critical Path Initiative da FDAtambém visa aprovar novas ferramentas para o desenvolvimento de dispositivos médicos para uso em ensaios clínicos, e a iniciativa BRAIN e DARPAtambém investem em pesquisa em neurotecnologia. O apoio do governo aos ensaios clínicos pode eventualmente se traduzir em economia para os contribuintes.

Filantropia : algumas fundações focadas em uma indicação específica têm tecnologias avançadas com sucesso em ensaios clínicos, mas grande parte do campo da neurotecnologia luta para acessar financiamento em pontos cruciais na tradução de dispositivos para estudos humanos. O resultado é um gargalo dos primeiros estudos em humanos. O foco filantrópico nessa barreira pode ter um impacto positivo no desenvolvimento de dispositivos. Os testes humanos em fase inicial concentram-se na avaliação da segurança e dos sinais iniciais de eficácia e informam sobre o refinamento adicional do dispositivo. Muitos estudos nesta fase requerem menor apoio financeiro para cobrir o planejamento do estudo, recrutamento de sujeitos e experimentação.

Conclusão

Os ensaios clínicos são um passo necessário e importante para obter a aprovação regulatória de muitas neurotecnologias no caminho para a comercialização. A FDA tem diretrizes e caminhos cada vez mais claros para apoiar os ensaios clínicos de neurotecnologias. Além disso, há um número crescente de exemplos bem-sucedidos de estudos de viabilidade em estágio inicial e ensaios essenciais em estágio posterior. À medida que o campo amadurece, haverá novas oportunidades para acelerar e melhorar o processo de estudo de dispositivos neurotecnológicos.

O caminho não será fácil. A aceitação do paciente e do médico, a miniaturização do dispositivo, os desafios de segurança, a complexidade do cérebro, a captura e análise de dados, um cenário de mercado em constante mudança e outros problemas devem ser superados. No entanto, vários procedimentos outrora raros, agora rotineiros, sugerem que a invasão por si só não precisa impedir que os implantes cerebrais se instalem . Mais de 150.000 pessoas tiveram eletrodos implantados para estimulação cerebral profunda para controlar a doença de Parkinson. Mais de 300.000 pessoas tiveram implantes cocleares instalados para melhorar a audição.

Ensaios clínicos bem planejados provavelmente levarão a muito mais desses sucessos.

Escrito por Marco Sorani , editado por Lars Olsen e Emily Dinh , com arte de Chelsea Lord .

Marco Sorani é biofarmacêutico e doutor em Bioinformática. Ele sofreu uma lesão na medula espinhal em 1994 e defende abordagens de pesquisa inovadoras.

Lars Olsen é um escritor médico regulatório. Ele trabalha na indústria farmacêutica redigindo documentos de submissão e tem experiência adicional com dispositivos médicos e farmacovigilância.

Emily Dinh é uma especialista em dados que trabalha na indústria de dispositivos médicos e faz parte de um laboratório de neurociência cognitiva computacional. Atualmente, ela está obtendo seu mestrado em Inteligência Artificial.

Chelsea Lord trabalha em operações clínicas e atualmente trabalha para uma empresa líder em interfaces cérebro-computador. Ela estudou neurociência e está interessada no lado de IA e aprendizado de máquina da neurotecnologia.