Fazendo descobertas: encontre a anomalia

Na aula de ciências, os alunos geralmente são ensinados a seguir o caminho bem trilhado de hipóteses existentes, esforços contínuos de coleta de dados e sistemas de modelos estabelecidos. Orientadores, membros do comitê de tese e revisores de bolsas certamente valorizam essa abordagem de fazer ciência. No entanto, descobri que existe outra maneira com maior potencial para fazer descobertas transformadoras que exigem ver além da superfície que todos estão olhando.

No final do filme Matrix, o personagem Neo, interpretado por Keanu Reeves, ganha a habilidade de ver através da simulação de realidade virtual na qual quase todo mundo está preso. Enquanto ele olha para um corredor em um prédio abandonado para três agentes da máquina que escravizou a humanidade, Neo vê o chão, as paredes, o teto e os próprios agentes como um código de computador esverdeado brilhante, dançando e piscando em tempo real. Nesse momento, ele ganhou a capacidade de ver a estrutura mais profunda de sua realidade. Com esse insight, ele finalmente consegue derrotar os agentes, simplesmente reprogramando seu inimigo, o Sr. Smith, para o esquecimento. Embora fictícia, esta cena ilustra uma verdade sobre o processo de descoberta – ver padrões mais profundos que outros ignoram é a chave para fazer descobertas. As anomalias podem ser as lentes através das quais podemos ver essas estruturas mais profundas.

Algumas das descobertas mais emocionantes em meu laboratório em Columbia vieram de uma anomalia inicial. Quase 15 anos atrás, um de meus alunos e eu estávamos tentando criar um meio de descobrir sistematicamente os mecanismos pelos quais milhares de drogas matam células. Sabíamos que havia um inibidor químico disponível chamado ZVAD que bloquearia os efeitos de drogas que agem por meio de um processo de morte celular conhecido como apoptose. Se tratássemos as células com uma droga indutora de apoptose, as células morreriam, mas, se tratássemos as células simultaneamente com essa droga e ZVAD, as células sobreviveriam.

Usando essa estratégia, descobrimos que poderíamos classificar as drogas em dois grupos – aquelas para as quais sua atividade letal foi bloqueada pelo ZVAD e aquelas para as quais sua atividade letal não foi bloqueada pelo ZVAD.

Conforme discutimos mais essa ideia, percebemos que poderíamos estender essa estratégia para outros inibidores além do ZVAD. Coletamos dezenas de inibidores adicionais. Ao classificar cada droga letal usando o padrão de como as células respondem na presença de cada um dos inibidores da morte, criamos uma assinatura única para cada droga letal, semelhante a uma impressão digital.

Descobrimos que esse método de impressão digital era uma maneira poderosa de classificar drogas por seu mecanismo de ação. Por exemplo, vários medicamentos em uso clínico, como o Taxol, agem destruindo o esqueleto de microtúbulos dentro das células cancerígenas. Descobrimos que todas essas drogas destruidoras de microtúbulos tinham assinaturas semelhantes e que um pesticida que se pensava agir por meio de outros mecanismos na verdade funcionava interrompendo o esqueleto de microtúbulos. Aqui está o artigo que publicamos descrevendo esse método:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Testamos milhares de medicamentos usando esse sistema e organizamos os dados resultantes em uma grande árvore que mostra os diferentes mecanismos pelos quais os medicamentos matam as células. A árvore começava com o tronco na parte inferior da página, dividindo-se repetidamente em ramos menores à medida que subia na página. Embora houvesse muitos galhos finos terminando no topo, podíamos discernir três grandes partes do tronco. O tronco esquerdo representava as drogas que causam necrose, ou morte celular desregulada. O tronco do meio representa drogas que causam apoptose. Esses dois troncos representavam as duas principais formas de morte celular. Mas havia um terceiro baú à direita, que parecia ser uma anomalia.

Notamos que o terceiro baú continha a erastina química. Quase nove anos antes, meu laboratório estava tentando encontrar uma substância química que matasse seletivamente as células cancerígenas contendo o oncogene RAS por meio da triagem de milhares de substâncias químicas para essa atividade. À medida que os resultados saíam da máquina que detectava o número de células vivas em cada tubo de ensaio em miniatura, examinei os padrões. Filas e mais filas de dados de teste se acumulavam na tela do computador. Perto do final da análise, eu vi: apenas um produto químico entre os 20.000 testados que matou seletivamente as células mutantes RAS. Foi uma verdadeira agulha no palheiro, e demos o nome de erastina química. Uma observação curiosa sobre o erastin ficou na minha mente: tínhamos evidências de que o erastin não estava ativando a apoptose. Além disso, eu não era capaz de dizer na época como o erastin matava as células.

Descobrimos que erastin estava localizado neste terceiro tronco da nossa árvore da morte celular. Nossa aceitação do potencial de erastin foi possível por meio de duas anomalias - o próprio erastin matando por meio de um novo mecanismo e vendo um terceiro tronco inesperado na árvore da morte celular. Essas anomalias levaram ao nosso artigo sobre a célula de 2012 propondo a ferroptose como uma nova forma de morte celular:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Desde então, descobri que procurar e explorar anomalias é uma maneira valiosa de fazer descobertas transformadoras. Para quem está começando na ciência, recomendo prestar atenção especial aos dados que você gera e que não atendem às suas expectativas - aí pode estar a chave para uma descoberta empolgante.