Revertendo o envelhecimento com a reprogramação epigenética

Desde que os humanos existem, ou desde que os filósofos e teólogos medievais desenvolveram o conceito de tempo finito, reconhecemos que qualquer organismo vivo acabará experimentando a morte. Essa compreensão da mortalidade valoriza a vida e nos leva a fazer as coisas que fazemos todos os dias.

No entanto, com avanços recentes no campo da longevidade humana, somos capazes de rejeitar a ideia de que a morte está gravada em pedra. Fizemos descobertas que sugerem a possibilidade de estender nosso tempo de saúde e curar muitas das doenças que ameaçam a humanidade. Até revertemos esse processo de envelhecimento em camundongos e não estamos muito longe de fazer o mesmo com humanos.

Mas antes de entrarmos em todas essas coisas legais, vamos dar um passo para trás e reavaliar o que realmente é o envelhecimento.

O Processo de Envelhecimento

Pense em carros. Com o tempo, as peças se desgastam, o metal enferruja, os filtros ficam entupidos e assim por diante.

O mesmo acontece com nossos corpos. Danos oxidativos, encurtamento dos telômeros e exposição à radiação são alguns dos muitos processos que contribuem para a teoria do desgaste do envelhecimento .

A teoria do desgaste vê as células como sendo como meias que duram apenas um certo tempo antes de se tornarem puídas ou furadas. Eles podem se remendar, como meias, mas apenas algumas vezes antes de simplesmente não funcionarem mais. -Mark Stibich, PhD, FIDSA

Mas também é importante reconhecer que existe mais de uma teoria do envelhecimento. A teoria do desgaste é apenas uma entre muitas. Há teoria imunológica, teoria endócrina, teoria dos radicais livres e a lista continua. Mas neste artigo, vamos nos concentrar na teoria da informação do envelhecimento , que une tudo isso.

Uma Revisão da Epigenética

Cada célula do seu corpo tem acesso ao seu genoma completo. Uma célula da pele contém o mesmo conjunto de instruções de DNA que uma célula do fígado. No entanto, as funções dos dois tipos de células são completamente diferentes. Agora, por que isso?

Isso ocorre devido a mudanças no epigenoma , que determina como seu DNA está sendo expresso. Agora, embora eles não mudem sua sequência real de DNA, eles têm o poder de determinar como a sequência está sendo lida .

Mas como exatamente isso funciona?

Existem dois mecanismos principais nos quais a supressão ou ativação de genes pode ser induzida, sendo o primeiro a modificação de histonas . Em nossas células, o DNA nuclear é compactado na forma de cromatinas, que são enroladas em torno de proteínas semelhantes a carretéis chamadas histonas .

Quando as histonas se "enrolam" firmemente ou ficam compactadas, as proteínas que transcrevem ou "lêem" o gene têm problemas para acessar o DNA. Isso resulta na inativação daquele gene em particular . Por outro lado, quando as histonas "desenrolam" ou ficam frouxamente compactadas, as proteínas que "lêem" o gene podem acessar facilmente o DNA; assim, ativando -o.

Outra maneira pela qual a expressão gênica pode ser regulada é por meio de um processo chamado metilação do DNA .

A metilação do DNA funciona adicionando um grupo metil (CH₃) ao nucleotídeo citosina do DNA, que então inibe a transcrição desse gene. Em outras palavras, esses grupos metil destacam certas regiões do seu DNA e indicam se estão ativados ou não.

Esses padrões de ativação/inativação de genes formam marcas de histonas , que representam a informação epigenética em nossas células. O que torna isso tão significativo é que diz à célula que tipo de célula ela deve ser. É o que permite que uma célula da pele seja uma célula da pele e uma célula do fígado seja uma célula do fígado.

Mas como isso se relaciona com o envelhecimento?

A teoria da informação do envelhecimento

A teoria da informação do envelhecimento desenvolvida por David Sinclair, AO, Ph.D., implica que a perda de informação epigenética é o que causa principalmente o envelhecimento.

Todos os dias há trilhões de quebras de fita dupla de DNA em nossos corpos. Essas quebras ocorrem devido à radiação natural, reações químicas dentro da célula e, ocasionalmente, durante a divisão celular. Mas como essas quebras acontecem com bastante frequência, nossas células estão bem preparadas para elas e fazem um trabalho suficiente de reparo.

No entanto, como muitos processos naturais, às vezes as coisas dão errado. No esforço que nossas células fazem para juntar os cromossomos e redefinir a estrutura do epigenoma, há momentos em que elas falham em fazê-lo. As histonas não são devolvidas aos lugares certos e a metilação do DNA ocorre em lugares onde não deveria. Essa interrupção na expressão gênica também é conhecida como ruído epigenético .

O acúmulo de ruído epigenético faz com que as células percam suas informações epigenéticas e esqueçam que tipo de célula deveriam ser. Em outras palavras, eles perdem sua identidade .

Quando uma ou duas de nossas células são afetadas por isso, dificilmente notamos. Mas à medida que mais e mais células perdem sua identidade, começamos a notar um declínio em nossa saúde. Desenvolvemos sintomas de envelhecimento e nos tornamos mais suscetíveis a doenças como Alzheimer ou câncer.

Um olhar mais profundo sobre a metilação do DNA e os relógios epigenéticos

Conforme explicado anteriormente, a metilação do DNA é outra maneira pela qual a expressão gênica pode ser regulada. É um mecanismo epigenético que envolve a transferência de um grupo metil (CH₃) para um sítio CpG (seções do genoma onde os nucleotídeos de citosina são seguidos pelos nucleotídeos de guanina). Quando os grupos metil se ligam ao nucleotídeo citosina, eles formam 5-metilcitosina (forma metilada da citosina).

Quando os nucleotídeos da citosina são metilados, a transcrição do gene é profundamente reprimida, impedindo que o DNA seja transcrito em RNA. Fazer isso de maneira controlada é o que naturalmente distingue certos tipos de células e diferencia suas propriedades únicas.

No entanto, mudanças nesses padrões de metilação estão diretamente associadas ao processo de envelhecimento. Em geral, essas mudanças incluem hipermetilação local e hipometilação global , que são marcas epigenéticas típicas da senescência (o termo biológico para envelhecimento).

Usando esses padrões de mudanças na metilação, somos capazes de desenvolver relógios biológicos que predizem o processo de envelhecimento. Um deles é chamado de “ Relógio Horvath ”. Batizado em homenagem a Steve Horvath, Ph.D., este relógio determina a idade biológica de um organismo com base nos níveis de metilação do DNA.

Podemos ler esses relógios biológicos e dizer quantos anos você realmente tem. Cronologicamente, você pode ter 40 anos. Mas biologicamente você pode ter 50.

Na verdade, podemos usar essas taxas e padrões de metilação e podemos determinar as chances de desenvolver doenças terminais e até prever quando você vai morrer .

Mas a verdadeira questão é: podemos desacelerar isso? Ou melhor ainda, podemos redefinir o sistema, a estrutura epigenética, para que nossas células possam funcionar da maneira que costumavam?

Reprogramação Epigenética

Existem várias maneiras de rejuvenescer nossos corpos e estender nosso tempo de saúde: restrição calórica, jejum intermitente, suplementos de NAD ou até mesmo tomar senolíticos para limpar células senescentes. Todas essas são maneiras pelas quais podemos diminuir a taxa de envelhecimento.

Mas como podemos reverter o envelhecimento?

Primeiro, devemos desenvolver uma compreensão dos Fatores Yamanaka . Os fatores Yamanaka (também conhecidos como genes OSKM) são quatro genes altamente críticos para a produção de células-tronco pluripotentes (células com potencial para se desenvolver em qualquer tipo de célula) a partir de células somáticas . Em outras palavras, esses fatores podem transformar células adultas em células-tronco quando são superexpressas. E faz isso removendo qualquer metilação dentro da célula.

Em 2020, foi divulgado um artigo do The Sinclair Lab da Harvard Medical School, relatando que o olho de um camundongo foi reprogramado epigeneticamente . Mas, em vez de usar todos os quatro fatores de Yamanaka, a equipe usou apenas três : Oct4 , Sox2 e Klf4 . Isso permitiu que a célula do nervo óptico restaurasse seus padrões de metilação do DNA jovem, evitando que a célula se reconfigurasse completamente em uma célula-tronco. Em outras palavras, as células nervosas tiveram sua idade biológica invertida, mas ainda mantiveram sua identidade celular.

Com esta descoberta inovadora, a equipe não apenas provou que é possível estender nosso período de saúde, mas também que reverter o envelhecimento é possível. E quantas vezes podemos fazer isso? Talvez seja duas vezes. Ou talvez seja duzentas vezes. Quem sabe?

Para onde vamos a seguir

Muitas vezes aceitamos que o envelhecimento é um processo natural e que não podemos fazer nada a respeito. Mas, na verdade, o envelhecimento é uma doença por si só. À medida que envelhecemos, nossos corpos perdem a capacidade de combater doenças como resultado da perda de informações epigenéticas. E por causa disso, nos tornamos muito mais suscetíveis a outras doenças degenerativas, como Alzheimer, Parkinson, osteoporose ou câncer; para nomear alguns.

Em nosso mundo atual, passamos cerca de trinta anos experimentando um declínio em nossa saúde e os últimos vinte carregando uma doença até que finalmente leva à morte.

Mas e se este não fosse o caso? E se os sintomas do envelhecimento e as doenças que o acompanham fossem coisas com as quais não precisássemos nos preocupar?

Vale a pena a investigação? É considerado natural ?

Como resposta a isso, nada do que os humanos fazem hoje em dia é puramente natural. Tentar prevenir diretamente a causa raiz do envelhecimento não é diferente de transplantar órgãos ou tratar o câncer usando quimioterapia. Evoluímos ao longo do tempo para aprender e controlar as coisas que costumavam nos controlar.

Embora estejamos muito longe de redefinir cada uma de nossas ~37 trilhões de células em nossos corpos, imaginar um mundo onde a terapia genética pode ser usada para tratar doenças relacionadas à idade é bastante concebível. Com avanços incríveis, como a reprogramação celular (comprovada em camundongos), o campo da longevidade humana continua trabalhando para um futuro livre de doenças.