Wie BRCA-Gene funktionieren

Dank eines Kommentars der New York Times aus dem Jahr 2013 wissen wir alle von Angelina Jolies Entscheidung, sich einer präventiven doppelten Mastektomie zu unterziehen, um ihr Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, zu verringern. Ihre offenen Kommentare zeigten, dass sie sowohl eine starke Familiengeschichte der Krankheit als auch, basierend auf den Ergebnissen von Gentests, eine mutierte Form des als BRCA1 bekannten Gens hat, das ihr eine Brustkrebswahrscheinlichkeit von 87 Prozent und eine Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent verleiht von Eierstockkrebs [Quelle: Jolie ]. Angesichts dieser Realität, die für verschiedene Menschen mehr oder weniger schwerwiegend sein kann, entschied sie sich, beide Brüste zu entfernen, bevor sich die Zellen, aus denen ihre milchproduzierenden Drüsen bestehen, in bösartige Krebszellen verwandeln könnten, die zu unkontrolliertem Wachstum fähig sind.

Wenn das Verfahren sie vor dieser Krankheit schützt, wie es wahrscheinlich ist, hat sie vielen Menschen zu danken: den genetischen Beratern , den Chirurgen und natürlich ihrer Familie, um nur einige zu nennen.

Mary-Claire King wird diese Liste möglicherweise nicht erstellen. Als Professor für Genomwissenschaften und medizinische Genetik an der University of Washington half King dabei, die genetischen Grundlagen von vererbtem Brustkrebs zu enträtseln. Ihre Arbeit führte 1994 zunächst zur Entdeckung von BRCA1 und ein Jahr später zu BRCA2. Frauen (und wie sich herausstellte auch Männer), die mutierte Formen dieser Gene tragen, erkranken weitaus häufiger an einer Reihe von Krebsarten, darunter Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs.

King selbst weist oft auf einen anderen VIP hin – Paul Broca, einen französischen Pathologen, der erstmals in den 1860er Jahren vorschlug, dass Brustkrebs in Familien auftreten könnte. Brocas Frau litt an Brustkrebs im Frühstadium, und als er ihren Stammbaum studierte, stellte er fest, dass die Krankheit über vier Generationen zurückverfolgt werden konnte. Als King dem von ihr entdeckten Gen einen Namen geben wollte, wollte sie es BROCA nennen, um den Franzosen zu ehren, aber ihr waren nur vier Buchstaben erlaubt. Der endgültige Name – BRCA – kürzt „Broca“ ab und steht für „ Brustkrebs “ und vielleicht sogar für Berkeley, Kalifornien, wo King ihre Doktorarbeit machte [Quelle: Check ].

Abgesehen von der Nomenklatur sind die BRCA-Gene eine Erfolgsgeschichte der modernen Genetik und beweisen, dass Biomarker die Prädisposition einer Person für die Entwicklung einer Krankheit oder eines Zustands zuverlässig vorhersagen können. Vor etwa einem Jahrzehnt versprachen Vorausdenker, beflügelt durch den Erfolg des Humangenomprojekts, eine Zeit, in der im Körper gefundene biologische Moleküle als Indikatoren für Phänomene wie Krankheiten, Infektionen oder Umweltbelastungen dienen würden. Diese Signalgeber würden zur Ausrottung von Krebs und anderen schädlichen Zuständen führen. Aber auf dem Weg zur Utopie passierte etwas Lustiges: Biomarker erwiesen sich als schwierig zu identifizieren. Und als dies der Fall war, konnten Forscher keine Assays entwickeln, die empfindlich genug oder kostengünstig genug waren, um sie zu wertvollen diagnostischen Werkzeugen zu machen.

Daher begrüßte die medizinische Gemeinschaft die Entdeckung der BRCA-Gene und die Entwicklung zuverlässiger Gentests, um sie bei Individuen zu identifizieren, mit offenen Armen. All dies hat zur nächsten Herausforderung geführt: sicherzustellen, dass die Öffentlichkeit versteht, was diese Gene sind.

1. Brustkrebs-Grundlagen
2. Erworbene Mutationen: HER2- und Östrogen-positive Krebsarten
3. Die BRCA-Genfamilien
4. Grundlagen des BRCA-Gens
5. Prüfung auf BRCA-Mutationen

Brüste sind erstaunliche Strukturen. Sie sind im Tierreich so einzigartig, dass ihre Anwesenheit eine ganze Gruppe von Organismen definiert – das Wort „ Säugetier “ kommt von „mammary“, das wiederum von „ mamma “ kommt, dem lateinischen Wort für Brust, Euter oder Zitze. Biologen würden Brüste als exokrine Drüsen oder Strukturen klassifizieren, die ihre Produkte durch Kanäle an die äußere Umgebung abgeben. Dies ist nicht dasselbe wie endokrine Drüsen , die ihre Produkte direkt in den Blutkreislauf absondern.

Das aus Brüsten hergestellte Produkt ist natürlich Milch. Die Milch gelangt durch die Brustwarze nach außen, aber sie beginnt ihr Leben tiefer in der Brust, in Zellhaufen, die als Alveolen bekannt sind. Diese Cluster bilden Läppchen, die selbst größere Strukturen bilden, die als Lappen bekannt sind. Während die Alveolen Milch produzieren, fließt die Flüssigkeit durch dünne Röhren – Milchgänge – die zu Öffnungen in der Brustwarze führen. Faseriges Gewebe und Fett füllen die Räume zwischen den Läppchen und den Gängen, und die gesamte Struktur sitzt auf den Brustmuskeln der Brust. Ein Netzwerk von Lymphgefäßen und -knoten umgibt all dieses Gewebe und erstreckt sich nach oben in die Achselhöhle.

Bei vielen Frauen funktioniert dieses Gewebe einwandfrei und verursacht nie Probleme. Als nächstes werden wir uns jedoch ansehen, was passiert, wenn dies der Fall ist.

Den Krebs benennen

Ärzte und Onkologen klassifizieren Brustkrebs basierend darauf, wo er entsteht. Einige Krebsarten haben ihren Ursprung in den Zellen, die den Milchgang der Brust auskleiden. Diese sogenannten duktalen Karzinome sind die häufigste Art von Brustkrebs und treten bei 70 Prozent der Frauen auf, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde [Quelle: National Cancer Institute ]. Die Alveolen, aus denen die Läppchen bestehen, können auch Krebsgeschwüre beherbergen. Lobuläre Karzinome sind weitaus seltener und machen nur 1 Prozent der Brustkrebsfälle aus [Quelle: National Cancer Institute ]. Manche Frauen haben sogar eine Mischung aus duktalen und lobulären Krebsarten .

Manchmal können die Zellen, aus denen das Brustgewebe besteht, ungebremst wachsen und normale milchproduzierende Zellen verdrängen. Wenn sich diese hemmungslosen Mobber herumschieben und schieben, bilden sie eine Gewebemasse, die als Knoten oder Tumor bekannt ist. Wenn der Klumpen eingedämmt bleibt und nicht in umliegende Läppchen oder andere Körperteile eindringt, wird er als gutartig eingestuft. Wenn es jedoch weiterhin in die umgebende Brust eindringt und sich auf die Lymphknoten ausbreitet, wird es als bösartig oder krebsartig eingestuft.

Wissenschaftler wissen jetzt, dass Krebs durch eine DNA-Schädigung – eine Mutation – in Genen verursacht wird, die das Zellwachstum und die Zellteilung regulieren. Viele Mutationen entstehen, wenn jemand bestimmten Umweltbedingungen wie Strahlung ausgesetzt ist. Brustzellen sind gegen diese erworbenen (im Gegensatz zu vererbten) Mutationen nicht immun. Tatsächlich treten zwei Arten von Brustkrebs auf, wenn die DNA durch umweltbedingte Karzinogene oder Viren beschädigt wird.

Der erste Typ beeinflusst, wie Hormone wie Östrogen mit Brustzellen interagieren. Während des monatlichen Menstruationszyklus einer Frau steigt der Östrogenspiegel in der Brust an, um das Gewebe auf die Milchproduktion vorzubereiten. Östrogenmoleküle binden an Rezeptoren in den Brustzellen und regen die Zellvermehrung an. Wenn eine Frau nicht schwanger wird, verfallen all diese zusätzlichen milchproduzierenden Zellen und sterben ab. Manchmal kann dieser Proliferationsprozess jedoch aus dem Ruder laufen, wenn bestimmte Brustzellen beschädigte DNA beherbergen. Wenn diese beeinträchtigten Zellen das Signal von Östrogen erhalten, vermehren sie sich wie sie sollten, aber sie hören nicht auf und sterben nicht am Ende eines Zyklus.

Eine weitere erworbene Mutation betrifft das Gen, das für ein Protein kodiert, das als humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 , abgekürzt HER2 , bekannt ist . Normalerweise reagieren HER2-Proteine ​​auf der Oberfläche von Brustzellen auf Wachstumsfaktoren – Chemikalien, die einer Brustzelle mitteilen, wie sie richtig wachsen soll. HER2-Proteine ​​empfangen diese Faktoren und transportieren dann die Anweisungen innerhalb der Zelle. Wenn die DNA des HER2-Gens jedoch beschädigt wird, kann seine Aktivität gefährliche Werte annehmen. Es kann zu viel HER2-Protein produzieren und als Folge ein unkontrolliertes Wachstum von Brustzellen verursachen.

Weder Östrogen-positive noch HER2-positive Krebsarten können an andere Familienmitglieder weitergegeben werden, da die Mutationen nur Brustzellen betreffen. Das ist bei erblich bedingtem Brustkrebs nicht der Fall. Bei dieser Form der Krankheit wird eine Mutation in den Samen- oder Eizellen eines Elternteils übertragen und bei der Befruchtung an seine Nachkommen weitergegeben. Diese Mutationen treten dann in jeder Zelle des Körpers auf und prädisponieren die Person für die Entwicklung von Krebs. Wissenschaftler haben mehrere Gene entdeckt, die mit vererbtem Brustkrebs in Verbindung stehen, darunter die Akronyme Nightmares p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 und ATM. Aber die BRCA-Gene sind die bekanntesten und vielleicht am intensivsten untersuchten. Im nächsten Abschnitt werden wir uns den Stammbaum der BRCA-Gene genauer ansehen.

Dank Watson, Crick und tausenden anderen wissen wir viel über die chemischen Grundlagen der Vererbung. Falls Sie es vergessen oder aus Ihrem Gedächtnis gestrichen haben, erinnern Sie sich daran, dass der Kern einer menschlichen Zelle Chromosomen enthält – die fadenförmigen Strukturen, die all unsere genetischen Informationen tragen. Menschliche Zellen haben 23 Chromosomenpaare, also insgesamt 46. Jedes Chromosom besteht aus einer DNA-Doppelhelix, die eine lineare Sequenz von Genen trägt, die um Proteine ​​gewickelt sind, die als Histone bekannt sind. Ein einzelnes Gen ist eine bestimmte Sequenz von Nukleotiden, den Bausteinen der DNA, die für ein entsprechendes Protein kodiert.

Als Wissenschaftler sich über das menschliche Genom beugten , stellten sie fest, dass einige Gene bestimmte Eigenschaften gemeinsam hatten. Sie trugen entweder eine ähnliche Nukleotidsequenz oder sie waren unterschiedliche Gene, die Proteine ​​produzierten, die in der Lage waren, an demselben zellulären Prozess teilzunehmen. Sie gruppierten diese Gene in Familien und verwendeten dann das Klassifizierungssystem, um die Funktion neu identifizierter Gene auf der Grundlage ihrer Ähnlichkeiten mit bekannten Genen vorherzusagen.

Es gibt zwei BRCA-Gene – BRCA1 und BRCA2 – und jedes gehört zu einer anderen Familie. BRCA1 gehört zur RNF-Genfamilie, die für Proteine ​​kodiert, die als Zinkfingerproteine ​​vom RING-Typ bekannt sind. Diese Proteine ​​werden so genannt, weil das Proteinmolekül Regionen hat, die sich um ein Zinkion falten, und weil die resultierende Form einer solchen Region einem Finger ähnelt. Die einzigartige Form von Zinkfingerproteinen vom RING-Typ ermöglicht es ihnen, sich leicht an andere Moleküle, insbesondere Proteine ​​und Nukleinsäuren, zu binden. Sobald sie an ein anderes Molekül gebunden sind, führen sie eine enzymatische Wirkung aus, die einer Zelle hilft, eine stabile Umgebung aufrechtzuerhalten. Einige dieser Aktivitäten umfassen Zellwachstum und -teilung, Signalübertragung, Proteinabbau und, wie wir im nächsten Abschnitt sehen werden, Tumorunterdrückung.

BRCA2-Gene gehören zur FANC-Genfamilie. Gene dieser Gruppe produzieren einen Proteinkomplex, der an einem Prozess beteiligt ist, der als Fanconi-Anämie (FA)-Weg bekannt ist. Dieser Weg dient hauptsächlich dazu, DNA-Schäden zu lokalisieren und zu reparieren. Die Proteine ​​zielen insbesondere auf DNA-Abschnitte ab, an denen die gegenüberliegenden Stränge der Doppelhelix nicht richtig verknüpft sind. Wenn sie einen solchen Bereich finden, binden die FANC-Proteine ​​an die DNA und bauen die Querverbindungen wieder auf, sodass sich die DNA replizieren und normal funktionieren kann.

Die RNF- und FANC-Genfamilien spielen eindeutig eine wichtige Rolle dabei, uns gesund zu halten . Wenn etwas in die Funktion dieser Gene eingreift, kann dies zu einer Reihe von Krankheiten führen. Beispielsweise kann die Störung von RNF-Genen zu myotoner Dystrophie führen, die durch fortschreitenden Muskelschwund und -verlust gekennzeichnet ist. Eine Störung der FANC-Gene kann, Sie haben es erraten, zu einer Fanconi-Anämie führen, die zu Knochenmarkversagen, körperlichen Anomalien und Organdefekten führen kann. Und natürlich spielen beide Genfamilien eine Rolle bei bestimmten Krebsarten, einschließlich Brustkrebs.

Als nächstes werden wir uns BRCA1 und BRCA2 ganz spezifisch ansehen, um zu verstehen, wie sie normal funktionieren und wie Mutationen an den Genen zu Brustkrebs führen.

Mary-Claire King wollte vielleicht Paul Broca ehren, indem sie BRCA nach ihm benannte, aber moderne Genetiker kennen die Gene unter ihren offiziellen Namen: „Brustkrebs 1, früher Beginn“ und „Brustkrebs 2, früher Beginn“. Sie können auch „Brustkrebsanfälligkeitsgene 1 und 2“ oder „erblicher Brustkrebs 1 und 2“ hören. Bei solch ähnlichen Namen könnten Sie denken, dass sich die beiden Gene zusammen auf demselben Chromosom befinden. Das ist nicht der Fall. Die genaue Position von BRCA1 ist 17q21; BRCA2 ist 13q12.3. Hier ist, was diese Zahlen bedeuten:

Obwohl BRCA1 und BRCA2 zu unterschiedlichen Genfamilien gehören, produzieren beide große Proteine, die an der Tumorunterdrückung beteiligt sind, wenn sie normal arbeiten. Das BRCA1-Protein besteht aus 1.863 Aminosäuren und BRCA2 aus 3.418 Aminosäuren [Quelle: van der Groep]. Das BRCA1-Protein übt seine tumorunterdrückende Wirkung aus, indem es mit einer Reihe anderer Proteine ​​zusammenarbeitet, um DNA-Brüche zu reparieren. Diese BRCA1-Proteinkomplexe beeinflussen wahrscheinlich mehrere DNA-Reparaturprozesse, einschließlich homologer Rekombination (Austausch einer Nukleotidsequenz mit einem anderen ähnlichen DNA-Strang), Nukleotid-Exzisionsreparatur (Ausschneiden beschädigter DNA-Basen und Einfügen neuer) und nicht-homologe End- Verbinden (Nähen eines Doppelstrangbruchs wieder zusammen). Das BRCA2-Protein ist auch an der Kontrolle von DNA-Schäden beteiligt, scheint jedoch viel eingeschränkter zu sein. Wissenschaftler glauben, dass das BRCA2-Protein die Aktivität einer kleineren Anzahl von Begleitproteinen, einschließlich RAD51 und PALB2, reguliert, um die homologe Rekombination beschädigter DNA zu steuern.

Stellen Sie sich nun vor, was passieren würde, wenn Sie BRCA-Gene aus einer Zelle entfernen oder einen Schraubenschlüssel in ihre molekulare Maschinerie werfen würden. Ohne die damit verbundenen Proteine ​​würden mehrere DNA-Reparaturprozesse nicht mehr funktionieren und im Laufe der Zeit würden sich immer mehr Defekte ansammeln , wenn Zellen Strahlung oder chemischen Mitteln ausgesetzt würden. Diese Mutationen würden schließlich dazu führen, dass Zellen wackelig werden und krebsartig werden.

Genau das passiert, wenn BRCA-Gene kompromittiert werden. Eine Mutation an einem der Gene bringt seine Bedienungsanleitung durcheinander. Infolgedessen ist das Gen nicht mehr in der Lage, korrekte Versionen seines verwandten Proteins zu bilden. Das Protein kann ungewöhnlich kurz sein oder nicht die richtige Aminosäuresequenz aufweisen. Diese defekten Proteine ​​können nicht mehr am DNA-Reparaturprozess teilnehmen, was schließlich zur Vermehrung von Zellen führt, die beschädigte DNA tragen. Wenn diese Zellen die Milchgänge des Brustgewebes auskleiden, kann sich dort ein Knoten oder Tumor entwickeln, der durch eine Masse abnormaler Zellen entsteht. Neben Brustkrebs können BRCA-Mutationen auch zu Eierstockkrebs, Eileiterkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Prostatakrebs führen.

Leider hat die Natur viele Möglichkeiten gefunden, die BRCA-Gene zu stören . Bis heute haben Wissenschaftler mehr als 1.000 Mutationen im BRCA1-Gen und mehr als 800 Mutationen im BRCA2-Gen identifiziert [Quellen: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. Und denken Sie daran, dass diese defekten Gene von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden können, was bedeutet, dass Menschen, die die Mutation erben, sie ihr ganzes Leben lang mit sich tragen. Es sitzt in ihren Zellen und bleibt unbemerkt, bis sich ein Krebs entwickelt oder jemand Schritte unternimmt, um dies zu verhindern. Hier kommt der Gentest ins Spiel.

Learning about BRCA mutations can make anyone anxious. It's easy to think you might be susceptible to cancer because you carry one of the defective genes. In reality, only about 5 to 10 percent of all cases of breast cancer in the United States are due to inherited gene mutations [source: Susan G. Komen for the Cure]. That means almost all breast cancers develop as a result of spontaneous or acquired mutations unrelated to heredity. Most women, therefore, would not benefit from genetic testing .

Woher weißt du das? Die folgenden Richtlinien können Ihnen bei der Entscheidung helfen, ob Sie Tests auf BRCA-Genmutationen durchführen möchten. Sie sollten einen Test in Betracht ziehen, wenn Sie eines der folgenden Kriterien erfüllen, wie von Susan G. Komen for the Cure vorgeschlagen , einer gemeinnützigen Organisation, die sich der Beendigung von Brustkrebs durch Forschung, Öffentlichkeitsarbeit und Interessenvertretung verschrieben hat:

Ein einfacher Test kann zeigen, ob die Mutation in Ihren Zellen vorhanden ist oder nicht. Bei den meisten Tests wird ein Techniker eine Blutprobe von Ihnen entnehmen. In anderen Tests verwenden Sie eine Mundspülung. Jede Methode ermöglicht es der Testeinrichtung, Zellen – und genetisches Material – aus Ihrem Körper zu gewinnen. In einem Labor analysieren Wissenschaftler dieses Material, um nach Veränderungen in den eigentlichen BRCA-Genen oder in den von diesen Genen codierten Proteinen zu suchen. Die Prüfung dauert drei oder vier Wochen und kann mehrere hundert oder mehrere tausend Dollar kosten.

Wenn Sie ein positives Testergebnis erhalten, wissen Sie, dass Sie eine bekannte Mutation in BRCA1 oder BRCA2 geerbt haben. Und eine BRCA-Mutation zu haben, erhöht Ihr Krebsrisiko erheblich – bis zu 50 Prozent, um im Alter von 50 Jahren an Brustkrebs zu erkranken, und bis zu 87 Prozent, um im Alter von 70 Jahren an Brustkrebs zu erkranken [Quelle: Myriad Genetics ]. Ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, dieses Risiko einzuschätzen und zu entscheiden, welche Maßnahmen zu ergreifen sind. Eine Möglichkeit besteht natürlich darin, mit routinemäßigen Mammographien und klinischen Brustuntersuchungen wachsam zu bleiben, mit dem Ziel, einen Krebs frühzeitig zu erkennen, wenn er am besten behandelbar ist. Eine weitere Option ist die Einnahme von Medikamenten wie Tamoxifen, um das Krebsrisiko zu verringern. Und schließlich können Sie Angelina Jolies Beispiel folgen und sich für eine prophylaktische Operation entscheiden – bei der so viel krebsanfälliges Gewebe wie möglich entfernt wird.

Es gibt jedoch keine Garantien. Auch bei einer präventiven Doppelmastektomie kann Brustkrebs entstehen, wenn bei der Operation nicht das gesamte gefährdete Gewebe entfernt werden konnte. Und doch hat diese moderne Ära der genetisch basierten Medizin zu einer wahren Revolution in der Brustkrebserkennung und -behandlung geführt, weshalb die Brustkrebssterblichkeit in den Vereinigten Staaten seit 1990 um 33 Prozent zurückgegangen ist [Quelle: Susan G .Komen für die Heilung ].

BRCA-Gene bei Männern

Auch Männer erkranken an Brustkrebs, wenn auch deutlich seltener als Frauen. Wie zu erwarten, spielen die BRCA-Gene bei dieser Form der Krankheit eine Rolle. Wissenschaftler glauben nun, dass männlicher Brustkrebs stärker mit Mutationen im BRCA2-Gen verbunden ist. Dasselbe defekte Gen kann auch das Risiko für Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs erhöhen. Wie bei Frauen ist es auch bei Männern, die Brustkrebs erkennen und früh mit der Behandlung beginnen, wahrscheinlicher, die Krankheit zu überleben.

Anmerkung des Autors: Wie BRCA-Gene funktionieren

Die Brustkrebsgeschichte ist auf vielen verschiedenen Ebenen erstaunlich – die Wissenschaft hinter der Entdeckung der BRCA-Gene, die erstaunliche Zunahme der Überlebensrate und die Offenheit, mit der wir jetzt alle über die Krankheit sprechen. Aber was mich noch mehr erstaunt, ist die ungeheuerliche Komplexität unserer zellulären Maschinerie, mit dem DNA-Zippen und -Entpacken und dem Zusammenfügen von Proteinkomplexen, um unsere genetischen Informationen intakt und funktionsfähig zu halten.

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