BRCA Genleri Nasıl Çalışır?

2013 New York Times yazısı sayesinde, hepimiz Angelina Jolie'nin gelecekteki meme kanseri geliştirme riskini azaltmak için önleyici çift ​​mastektomi yaptırma kararını biliyoruz . Samimi yorumları, hem hastalığa dair güçlü bir aile geçmişine sahip olduğunu hem de genetik test sonuçlarına göre, genin BRCA1 olarak bilinen mutasyona uğramış bir formu olduğunu ve bu da ona yüzde 87 meme kanseri ve yüzde 50 şans verdiğini ortaya koydu yumurtalık kanseri [kaynak: Jolie ]. Farklı insanlar için aşağı yukarı şiddetli olabilen bu gerçekle karşı karşıya kaldığında, süt üreten bezlerini oluşturan hücreler kontrolsüz büyüme yeteneğine sahip haydut kanser hücrelerine dönüşmeden önce her iki göğsü de çıkarmayı seçti.

Prosedür onu bu hastalıktan koruyacaksa, olasılığın da gösterdiği gibi, teşekkür etmesi gereken çok sayıda insanı olacaktır: genetik danışmanlar , cerrahlar ve tabii ki birkaç isim.

Mary-Claire King bu listeyi yapamayabilir. Washington Üniversitesi'nde bir genom bilimleri ve tıbbi genetik profesörü olan King, kalıtsal meme kanserinin genetik temelini çözmeye yardımcı oldu. Çalışmaları önce 1994'te BRCA1'in keşfine ve ardından bir yıl sonra BRCA2'ye götürdü. Bu genlerin mutasyona uğramış biçimlerini taşıyan kadınların (ve erkeklerin de) göğüs, yumurtalık ve prostat kanseri gibi bir dizi kanser geliştirme olasılığı çok daha yüksektir.

King'in kendisi de sık sık başka bir VIP'ye işaret ediyor - 1860'larda ilk olarak meme kanserinin ailelerden geçebileceğini öne süren Fransız patolog Paul Broca. Broca'nın karısı erken başlangıçlı meme kanserinden muzdaripti ve onun aile ağacını incelediğinde, hastalığın dört kuşak boyunca izlenebileceğini keşfetti. King, keşfettiği geni adlandırmaya gittiğinde, Fransız'ı onurlandırmak için BROCA olarak adlandırmak istedi, ancak kendisine yalnızca dört harf verildi. Son isim - BRCA - " br east ca ncer " anlamına gelirken "Broca" yı ve belki de King'in doktora çalışmasını [kaynak: Check ] yaptığı Berkeley, Calif .

İsimlendirme bir yana, BRCA genleri, modern genetiğin bir başarı öyküsü olarak duruyor ve biyobelirteçlerin bir kişinin bir hastalık veya durum geliştirme eğilimini güvenilir bir şekilde tahmin edebildiğini kanıtlıyor. On yıl kadar önce, İnsan Genom Projesi'nin başarısıyla canlanan ileri düşünürler, vücutta bulunan biyolojik moleküllerin hastalık, enfeksiyon veya çevresel maruziyet gibi fenomenlerin göstergesi olarak hizmet edeceği bir zaman vaat ettiler. Bu sinyaller, kanserin ve diğer zararlı koşulların ortadan kaldırılmasına yol açacaktır. Ancak ütopyaya giden yolda komik bir şey oldu: Biyobelirteçlerin belirlenmesi zor oldu. Ve olduklarında, araştırmacılar onları değerli teşhis araçları haline getirecek kadar hassas veya uygun maliyetli analizler geliştiremediler.

Bu nedenle tıp camiası, BRCA genlerinin keşfini ve bunları bireylerde açık kollarla tanımlamak için güvenilir genetik testlerin geliştirilmesini memnuniyetle karşıladı. Bunların hepsi bir sonraki zorluğa yol açtı: halkın bu genlerin ne olduğunu anladığından emin olmak.

1. Meme Kanseri Temelleri
2. Edinilmiş Mutasyonlar: HER2- ve Östrojen-pozitif Kanserler
3. BRCA Gen Aileleri
4. BRCA Gene Temelleri
5. BRCA Mutasyonlarının Test Edilmesi

Göğüsler harika yapılardır. Hayvanlar aleminde o kadar benzersizdirler ki, varlıkları bütün bir organizma grubunu tanımlar - " memeli " kelimesi " meme " kelimesinden gelir ve bu kelime Latince göğüs, meme veya meme için kullanılan " anne " kelimesinden gelir . Biyologlar, göğüsleri ekzokrin bezler veya ürünlerini kanallar yoluyla dış ortama salgılayan yapılar olarak sınıflandıracaklardı . Bu, ürünlerini doğrudan kan dolaşımına salgılayan endokrin bezlerle aynı değildir .

Göğüslerden yapılan ürün elbette süttür. Süt , meme başı yoluyla dış dünyaya gelir, ancak alveol adı verilen hücre kümeleri halinde memede daha derinlerde yaşamına başlar. Bu kümeler, kendileri lob olarak bilinen daha büyük yapılar oluşturan lobüller oluşturur. Alveoller süt ürettikçe, sıvı meme ucunda açıklıklara yol açan ince tüplerden - sütlü kanallardan - geçer. Lifli doku ve yağ, lobüller ve kanallar arasındaki boşlukları doldurur ve tüm yapı göğsün pektoralis kaslarının üzerine oturur. Lenf damarları ve düğümlerinden oluşan bir ağ, tüm bu dokuyu çevreler ve yukarı doğru koltuk altına doğru uzanır.

Pek çok kadında bu doku düzgün çalışır ve hiçbir zaman sorun yaratmaz. Sonra, olduğunda ne olduğuna bakacağız.

Kansere İsim Vermek

Doktorlar ve onkologlar meme kanserlerini geliştikleri yere göre sınıflandırırlar. Bazı kanserler, göğüs kanalını çevreleyen hücrelerden kaynaklanır. Bu duktal karsinomlar , hastalık teşhisi konan kadınların yüzde 70'inde meydana gelen en yaygın meme kanseri türüdür [kaynak: Ulusal Kanser Enstitüsü ]. Lobülleri oluşturan alveoller ayrıca kanserli büyümeleri barındırabilir. Lobüler karsinomlar çok daha az yaygındır ve meme kanseri vakalarının yalnızca yüzde 1'ini oluşturur [kaynak: Ulusal Kanser Enstitüsü ]. Hatta bazı kadınlarda hem duktal hem de lobüler kanser türlerinin bir karışımı vardır .

Bazen göğüs dokusunu oluşturan hücreler, normal süt üreten hücreleri dışarıda bırakarak kontrolsüz bir şekilde büyümeye başlayabilir. Bu engellenmemiş kabadayılar etrafta dolaşırken, yumru veya tümör olarak bilinen bir doku kütlesi oluştururlar. Topak tutulursa ve çevredeki lobülleri veya vücudun diğer kısımlarını istila etmezse, iyi huylu olarak sınıflandırılır. Bununla birlikte, çevresindeki memeyi istila etmeye devam ederse ve lenf düğümlerine yayılırsa, kötü huylu veya kanserli olarak sınıflandırılır.

Bilim adamları artık kanserin, hücre büyümesini ve bölünmesini düzenleyen genlerdeki bir mutasyon olan DNA hasarından kaynaklandığını biliyorlar . Bir kişi radyasyon gibi belirli çevresel koşullara maruz kaldığında birçok mutasyon ortaya çıkar. Göğüs hücreleri bu edinilmiş (kalıtsalların aksine) mutasyonlara karşı bağışık değildir. Aslında, çevresel kanserojenlerin veya virüslerin bir sonucu olarak DNA hasar gördüğünde iki tür meme kanseri ortaya çıkar.

İlk tip , östrojen gibi hormonların göğüs hücreleriyle nasıl etkileşime girdiğini etkiler . Bir kadının aylık adet döngüsü sırasında, dokuyu süt yapmaya hazırlamak için memede östrojen seviyeleri yükselir. Östrojen molekülleri, göğüs hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak hücrelerin çoğalmasını tetikler. Bir kadın hamile kalmazsa, tüm bu ekstra süt üreten hücreler bozulur ve ölür. Ancak bazen, bazı göğüs hücreleri hasarlı DNA barındırırsa, bu çoğalma süreci altüst olabilir. Bu tehlikeye giren hücreler östrojenden sinyal aldıklarında, olması gerektiği gibi çoğalırlar, ancak durmazlar ve bir döngünün sonunda ölmezler.

Başka bir edinilmiş mutasyon , HER2 olarak kısaltılan insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 olarak bilinen bir proteinin gen kodlamasını etkiler . Normalde, göğüs hücrelerinin yüzeyindeki HER2 proteinleri, bir göğüs hücresine nasıl düzgün bir şekilde büyüyeceğini söyleyen kimyasallar olan büyüme faktörlerine tepki verir. HER2 proteinleri bu faktörleri alır, ardından talimatları hücre içinde taşır. HER2 geninin DNA'sı hasar görürse aktivitesi tehlikeli seviyelere çıkabilir. Çok fazla HER2 proteini üretebilir ve sonuç olarak göğüs hücrelerinin kontrolsüz büyümesine neden olabilir.

Ne östrojen pozitif ne de HER2 pozitif kanserler diğer aile üyelerine geçemez çünkü mutasyonlar sadece göğüs hücrelerini etkiler. Kalıtsal meme kanserinde durum böyle değildir. Hastalığın bu formunda, bir ebeveynin sperminde veya yumurta hücrelerinde bir mutasyon taşınır ve döllenme sırasında yavrularına geçer. Bu mutasyonlar daha sonra vücudun her hücresinde ortaya çıkar ve kişiyi kanser geliştirmeye yatkın hale getirir. Bilim adamları, p53 kısaltması kabusları, PTEN / MMAC1, CHEK2 ve ATM dahil olmak üzere kalıtsal meme kanseriyle bağlantılı birkaç gen keşfettiler. Ancak BRCA genleri en iyi bilinen ve belki de en yoğun şekilde çalışılan genlerdir. Bir sonraki bölümde, BRCA genlerinin soy ağacına daha yakından bakacağız.

Watson, Crick ve diğer binlerce kişi sayesinde kalıtımın kimyasal temeli hakkında çok şey biliyoruz. Onu unuttuysanız veya hafızanızdan bloke ettiyseniz, bir insan hücresinin çekirdeğinin kromozomlar - tüm genetik bilgilerimizi taşıyan iplik benzeri yapılar - içerdiğini hatırlayın. İnsan hücrelerinde toplam 46 olmak üzere 23 çift kromozom vardır. Her bir kromozom, histonlar olarak bilinen proteinlerin etrafına sarılmış doğrusal bir gen dizisini taşıyan bir DNA çift sarmalından oluşur. Tek bir gen , karşılık gelen bir proteini kodlayan, DNA'nın yapı taşları olan farklı bir nükleotid dizisidir.

Bilim adamları, insan genomunu incelerken, bazı genlerin belirli özellikleri paylaştığını fark ettiler. Ya benzer bir nükleotid dizisi taşıyorlardı ya da aynı hücresel sürece katılabilen proteinler üreten farklı genlerdi. Bu genleri aileler halinde grupladılar ve daha sonra, yeni tanımlanan genlerin işlevlerini bilinen genlerle benzerliklerine dayanarak tahmin etmek için sınıflandırma sistemini kullandılar.

İki BRCA geni vardır - BRCA1 ve BRCA2 - ve her biri farklı bir aileye aittir. BRCA1, RING tipi çinko parmak proteinleri olarak bilinen proteinleri kodlayan RNF gen ailesine aittir. Bu proteinler, protein molekülünün bir çinko iyonu etrafında kıvrılan bölgelere sahip olması ve böyle bir bölgenin ortaya çıkan şeklinin bir parmağa benzemesi nedeniyle bu şekilde adlandırılmıştır. RING tipi çinko parmak proteinlerinin benzersiz şekli, diğer moleküllerle, özellikle proteinler ve nükleik asitlerle kolayca bağlanmalarını sağlar. Başka bir moleküle bağlandıklarında, hücrenin dengeli bir ortam sağlamasına yardımcı olan bazı enzimatik eylemler gerçekleştirirler. Bu aktivitelerden bazıları hücre büyümesi ve bölünmesi, sinyal iletimi, protein yıkımı ve bir sonraki bölümde göreceğimiz gibi tümör baskılamasını içerir.

BRCA2 genleri, FANC gen ailesine aittir. Bu gruptaki genler , Fanconi anemi (FA) yolu olarak bilinen bir sürece katılan bir protein kompleksi üretir. Bu yol, öncelikle DNA hasarının yerini belirleme ve onarma üzerinde çalışır. Özellikle proteinler, çift sarmalın zıt ipliklerinin düzgün şekilde bağlanmadığı DNA bölümlerini hedefler. Böyle bir alan bulduklarında, FANC proteinleri DNA'ya bağlanır ve çapraz bağları yeniden kurarak DNA'nın normal şekilde çoğalmasına ve işlev görmesine izin verir.

Açıkçası, RNF ve FANC gen aileleri, sağlıklı olmamızda önemli roller oynamaktadır . Bir şey bu genlerin işlevine müdahale ederse, bir dizi hastalığa yol açabilir. Örneğin, RNF genlerinin bozulması, ilerleyici kas kaybı ve kaybı ile karakterize edilen miyotonik distrofiye yol açabilir. FANC genlerinin bozulması, Fanconi anemisine neden olabilir, bu da kemik iliği yetmezliğine, fiziksel anormalliklere ve organ kusurlarına neden olabilir. Ve tabii ki, her iki gen ailesi de meme kanseri de dahil olmak üzere belirli kanserlerde rol oynar.

Şimdi, normal olarak nasıl işlediklerini ve genlerdeki mutasyonların meme kanserine nasıl yol açtığını anlamak için BRCA1 ve BRCA2'ye çok özel olarak bakacağız.

Mary-Claire King, Paul Broca'yı BRCA'nın adını vererek onurlandırmak istemiş olabilir, ancak modern genetikçiler genleri resmi adlarıyla biliyorlar: "meme kanseri 1, erken başlangıç" ve "meme kanseri 2, erken başlangıç". Ayrıca "meme kanserine yatkınlık genleri 1 ve 2" veya "kalıtsal meme kanseri 1 ve 2" yi de duyabilirsiniz. Bu kadar benzer isimlerle, iki genin aynı kromozomda birlikte bulunduğunu düşünebilirsiniz. Konu bu değil. BRCA1'in tam konumu 17q21'dir; BRCA2 13q12.3'tür. İşte bu sayıların ne anlama geldiği:

BRCA1 ve BRCA2 farklı gen ailelerine ait olsalar da, her ikisi de normal çalıştıklarında tümör baskılamasına katılan büyük proteinler üretirler. BRCA1 proteini, 1,863 amino asitten ve 3,418 amino asitten oluşan BRCA2'den oluşur [kaynak: van der Groep]. BRCA1 proteini, DNA'daki kırılmaları onarmak için bir dizi başka proteinle işbirliği yaparak tümör baskılama etkilerini uygular. Bu BRCA1 protein kompleksleri, homolog rekombinasyon (bir nükleotid dizisinin başka bir benzer DNA ipliği ile değiştirilmesi), nükleotid-eksizyon onarımı (hasarlı DNA bazlarının kesilmesi ve yenilerine yapıştırılması) ve homolog olmayan son- birleştirme (çift iplikli bir kopuşu tekrar birbirine dikmek). BRCA2 proteini aynı zamanda DNA hasar kontrolüne de katılır, ancak çok daha sınırlı görünmektedir. Bilim adamları, BRCA2 proteininin, hasarlı DNA'nın homolog rekombinasyonunu yönlendirmek için RAD51 ve PALB2 dahil olmak üzere daha az sayıda eşlik eden proteinin aktivitesini düzenlediğini düşünüyor.

Şimdi bir hücreden BRCA genlerini çıkarırsanız veya moleküler makinelerine bir İngiliz anahtarı fırlatırsanız ne olacağını hayal edin. İlişkili proteinleri olmadan, birkaç DNA onarım süreci işlev görmez ve zamanla hücreler radyasyona veya kimyasal maddelere maruz kaldıkça , daha fazla kusur birikir. Bu mutasyonlar sonunda hücrelerin riskli olmasına ve kansere dönüşmesine neden olur.

BRCA genleri tehlikeye girdiğinde tam olarak bu olur. Genlerden birinin mutasyonu, kullanım kılavuzunu karıştırır. Sonuç olarak, gen artık ilgili proteininin doğru versiyonlarını oluşturma yeteneğine sahip değildir. Protein anormal derecede kısa olabilir veya doğru amino asit dizisine sahip olmayabilir. Bu kusurlu proteinler artık DNA onarım sürecine katılamazlar, bu da sonunda hasarlı DNA taşıyan hücrelerin çoğalmasına yol açar. Bu hücreler meme dokusunun süt kanallarını hizalarsa, burada anormal hücrelerin oluşturduğu bir kitle veya tümör gelişebilir. BRCA mutasyonları meme kanserine ek olarak yumurtalık kanseri, fallop tüpü kanseri, pankreas kanseri ve prostat kanserine de yol açabilir.

Ne yazık ki doğa, BRCA genlerini bozmanın birçok yolunu buldu . Bugüne kadar, bilim adamları BRCA1 geninde 1000'den fazla mutasyon ve BRCA2 geninde 800'den fazla mutasyon tespit ettiler [kaynaklar: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. Unutmayın, bu kusurlu genler bir nesilden diğerine geçebilir, bu da mutasyonu miras alan insanların tüm yaşamları boyunca onu yanlarında taşıdıkları anlamına gelir. Hücrelerinde oturur, kanser gelişene kadar veya birisi bunun olmasını önlemek için adımlar atana kadar fark edilmeden kalır. Genetik testin devreye girdiği yer burasıdır.

BRCA mutasyonlarını öğrenmek herkesi endişelendirebilir. Kusurlu genlerden birini taşıdığınız için kansere duyarlı olduğunuzu düşünmek kolaydır. Gerçekte, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tüm meme kanseri vakalarının yalnızca yaklaşık yüzde 5 ila 10'u, kalıtsal gen mutasyonlarından kaynaklanmaktadır [kaynak: Susan G. Komen for the Cure ]. Bu, neredeyse tüm meme kanserlerinin, kalıtımla ilgisi olmayan kendiliğinden veya edinilmiş mutasyonların bir sonucu olarak geliştiği anlamına gelir. Bu nedenle çoğu kadın genetik testlerden yararlanamayacaktır .

Nereden biliyorsunuz? Aşağıdaki yönergeler, BRCA gen mutasyonları için test yapıp yapmayacağınıza karar vermenize yardımcı olabilir. Araştırma, toplum desteği ve savunuculuk yoluyla meme kanserini sona erdirmeye adanmış bir sivil toplum kuruluşu olan Susan G. Komen for the Cure tarafından önerilen aşağıdaki kriterlerden herhangi birini karşılayıp karşılamadığınızı test etmeyi düşünmelisiniz :

Basit bir test, hücrelerinizde mutasyonun var olup olmadığını ortaya çıkarabilir. Çoğu testte, bir teknisyen kanınızdan bir örnek alacaktır. Diğer testlerde ağızdan durulama kullanırsınız. Her yöntem, test tesisinin vücudunuzdan hücreler ve genetik materyal elde etmesine olanak tanır. Bir laboratuvarda bilim adamları, gerçek BRCA genlerindeki veya bu genler tarafından kodlanan proteinlerdeki değişiklikleri aramak için bu materyali analiz ediyor. Test üç veya dört hafta sürer ve birkaç yüz veya birkaç bin dolara mal olabilir.

Pozitif bir test sonucu alırsanız, BRCA1 veya BRCA2'de bilinen bir mutasyonu miras aldığınızı anlarsınız. Ve bir BRCA mutasyonuna sahip olmak kanser riskinizi büyük ölçüde artırır - 50 yaşına kadar meme kanseri geliştirmek için yüzde 50'ye ve 70 yaşına kadar göğüs kanseri geliştirmek için yüzde 87'ye kadar [kaynak: Myriad Genetics ]. Genetik bir danışman, bu riski değerlendirmenize ve ne tür bir eylemde bulunacağınıza karar vermenize yardımcı olabilir. Elbette bir seçenek, bir kanseri en çok tedavi edilebilir olduğu zamanda erken teşhis etmek amacıyla rutin mamogramlar ve klinik meme muayeneleri ile uyanıklığı sürdürmektir. Diğer bir seçenek, kansere yakalanma riskini azaltmak için tamoksifen gibi ilaçları almayı içerir. Ve son olarak, Angelina Jolie'nin öncülüğünü alabilir ve profilaktik cerrahiyi tercih edebilirsiniz - kansere duyarlı dokuyu olabildiğince uzaklaştırabilirsiniz.

Ancak hiçbir garanti yoktur. Önleyici bir çift mastektomiyle bile, ameliyat risk altındaki tüm dokuyu çıkarmada başarısız olursa, meme kanseri hala gelişebilir. Genetik temelli tıbbın bu modern çağı, meme kanseri teşhisi ve tedavisinde gerçek bir devrime yol açmıştır, bu nedenle, 1990'dan bu yana, Amerika Birleşik Devletleri'nde meme kanseri ölüm oranında yüzde 33'lük bir düşüş olmuştur [kaynak: Susan G Komen for the Cure ].

Erkeklerde BRCA Genleri

Erkekler de kadınlardan önemli ölçüde daha düşük oranlarda olsa da meme kanseri geliştirir. Tahmin edebileceğiniz gibi, BRCA genleri hastalığın bu formunda rol oynar. Bilim adamları artık erkek meme kanserinin BRCA2 genindeki mutasyonlarla daha güçlü bağlantılı olduğuna inanıyor . Aynı kusurlu gen, prostat ve pankreas kanseri riskini de artırabilir. Kadınlarda olduğu gibi, meme kanserini tespit eden ve tedaviye erken başlayan erkeklerin bu hastalığa yakalanma olasılığı daha yüksektir.

Yazarın Notu: BRCA Genleri Nasıl Çalışır?

Göğüs kanseri hikayesi pek çok farklı seviyede şaşırtıcı - BRCA genlerinin keşfinin arkasındaki bilim, hayatta kalmadaki çarpıcı artış ve şimdi hepimizin hastalık hakkında konuştuğumuz açık sözlülük. Ama beni daha da şaşırtan şey, genetik bilgimizi sağlam ve işlevsel tutmak için DNA sıkıştırma ve açma ve protein komplekslerinin bir araya gelmesiyle hücresel mekanizmamızın aşırı karmaşıklığı.

İlgili Makaleler