Pocken wurden nach einer hochwirksamen, weltweiten Impfkampagne vom Erdboden ausgerottet . Die paralytische Poliomyelitis ist in den USA aufgrund der Entwicklung und Verwendung wirksamer Impfstoffe gegen das Poliovirus kein Problem mehr. In der heutigen Zeit wurden Millionen von Menschenleben durch den raschen Einsatz wirksamer Impfstoffe gegen COVID-19 gerettet . Und doch ist es 37 Jahre her, dass HIV als Ursache von AIDS entdeckt wurde , und es gibt keinen Impfstoff. Hier werde ich die Schwierigkeiten beschreiben, mit denen die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen HIV / AIDS konfrontiert ist.
Ich bin Professor für Pathologie an der Miller School of Medicine der Universität von Miami. Meinem Labor wird die Entdeckung des Affenvirus namens SIV oder des Affen- Immundefizienz-Virus zugeschrieben . SIV ist der nahe Verwandte des Virus, der beim Menschen AIDS verursacht - HIV oder Human Immunodeficiency Virus. Meine Forschung hat wesentlich zum Verständnis der Mechanismen beigetragen, durch die HIV Krankheiten verursacht, und zu den Bemühungen zur Impfstoffentwicklung.
Dr. Anthony Fauci diskutiert die Schwierigkeit, 2017 einen Impfstoff gegen HIV / AIDS zu finden:
Die Bemühungen zur Entwicklung von HIV-Impfstoffen sind zu kurz gekommen
Impfstoffe waren zweifellos die wirksamste Waffe der Gesellschaft gegen Viruserkrankungen von medizinischer Bedeutung. Als die neue Krankheit AIDS in den frühen 1980er Jahren auftauchte und das Virus, das sie verursachte, 1983-84 entdeckt wurde, war es nur natürlich zu glauben, dass die Forschungsgemeinschaft in der Lage sein würde, einen Impfstoff dafür zu entwickeln.
Auf einer inzwischen berühmten Pressekonferenz im Jahr 1984, auf der HIV als Ursache von AIDS angekündigt wurde, sagte die damalige US-Gesundheitsministerin Margaret Heckler voraus, dass ein Impfstoff in zwei Jahren verfügbar sein würde . Nun, es ist jetzt 37 Jahre später und es gibt keinen Impfstoff. Die Schnelligkeit der Entwicklung und Verteilung von COVID-19-Impfstoffen stellt das Fehlen eines HIV-Impfstoffs in einen starken Kontrast. Das Problem ist nicht das Versagen der Regierung. Das Problem ist nicht der Mangel an Ausgaben. Die Schwierigkeit liegt im HIV-Virus selbst. Dies schließt insbesondere die bemerkenswerte Vielfalt der HIV-Stämme und die Immunevasionsstrategien des Virus ein.
Bisher wurden fünf groß angelegte Phase-3- Studien zur Wirksamkeit von Impfstoffen gegen HIV durchgeführt, die jeweils über 100 Millionen US-Dollar kosteten. Die ersten drei scheiterten ganz überzeugend ; Kein Schutz gegen den Erwerb einer HIV-Infektion, keine Verringerung der Viruslast bei den Infizierten. Tatsächlich gab es in der dritten dieser Studien, der STEP-Studie, eine statistisch signifikant höhere Infektionshäufigkeit bei geimpften Personen.
Die vierte Studie, die umstrittene thailändische RV144-Studie , berichtete zunächst über einen geringfügigen erfolgreichen Schutz gegen den Erwerb einer HIV-Infektion bei geimpften Personen. Eine nachfolgende statistische Analyse ergab jedoch, dass die Wahrscheinlichkeit, dass der Schutz vor Erwerb real war, unter 78% lag.
Eine fünfte Impfstoffstudie, die HVTN 702-Studie, wurde beauftragt, die Ergebnisse der RV144-Studie zu bestätigen und zu erweitern. Die HVTN702-Studie wurde wegen Vergeblichkeit vorzeitig abgebrochen . Kein Schutz gegen Erwerb. Keine Verringerung der Viruslast. Autsch.
Die Komplexität von HIV
Was ist das Problem? Die biologischen Eigenschaften, die HIV entwickelt hat, machen die Entwicklung eines erfolgreichen Impfstoffs sehr, sehr schwierig. Was sind diese Eigenschaften?
In erster Linie ist die kontinuierliche unerbittliche Virusreplikation. Sobald HIV seinen Fuß in die Tür bekommt, ist es "Gotcha". Viele Impfstoffe schützen nicht absolut vor dem Erwerb einer Infektion, können jedoch die Replikation des Virus und die daraus resultierenden Krankheiten stark einschränken. Damit ein Impfstoff gegen HIV wirksam ist, muss er wahrscheinlich eine absolute Sterilisationsbarriere bieten und nicht nur die Virusreplikation einschränken.
HIV hat die Fähigkeit entwickelt, viele Mutationen in seiner genetischen Information zu erzeugen und zu tolerieren. Die Folge davon ist eine enorme Variation zwischen den Virusstämmen nicht nur von einem Individuum zum anderen, sondern sogar innerhalb eines einzelnen Individuums.
Verwenden wir zum Vergleich die Influenza. Jeder weiß, dass Menschen jede Saison erneut gegen Influenzaviren geimpft werden müssen, da der zirkulierende Influenzastamm von Saison zu Saison unterschiedlich ist. Nun, die Variabilität von HIV innerhalb eines einzelnen infizierten Individuums übersteigt die gesamte weltweite Sequenzvariabilität des Influenzavirus während einer ganzen Saison.
Was werden wir in einen Impfstoff geben, um dieses Ausmaß der Stammvariabilität abzudecken?
HIV hat auch eine unglaubliche Fähigkeit entwickelt, sich vor der Erkennung durch Antikörper zu schützen. Umhüllte Viren wie Coronaviren und Herpesviren kodieren auf ihrer Oberfläche eine Struktur, mit der jedes Virus in eine Zelle eindringt. Diese Struktur wird als " Glykoprotein " bezeichnet, was bedeutet, dass es sowohl aus Zucker als auch aus Protein besteht. Das Glykoprotein der HIV-Hülle ist jedoch extrem. Es ist das am stärksten gezuckerte Protein aller Viren in allen 22 Familien. Mehr als die Hälfte des Gewichts ist Zucker. Und das Virus hat einen Weg gefunden, was bedeutet, dass sich das Virus durch natürliche Selektion entwickelt hat, um diese Zucker als Schutzschilde zu verwenden, um sich vor der Erkennung durch Antikörper zu schützen, die der infizierte Wirt herzustellen versucht. Die Wirtszelle fügt diese Zucker hinzu und betrachtet sie dann als Selbst.
Diese Eigenschaften haben wichtige Konsequenzen, die für die Impfstoffentwicklung relevant sind. Die Antikörper, die eine HIV-infizierte Person herstellt, weisen typischerweise nur eine sehr schwache neutralisierende Aktivität gegen das Virus auf. Darüber hinaus sind diese Antikörper sehr stammspezifisch; Sie neutralisieren den Stamm, mit dem das Individuum infiziert ist, aber nicht die Tausenden und Abertausenden anderer Stämme, die in der Bevölkerung zirkulieren. Die Forscher wissen, wie man Antikörper hervorruft, die einen Stamm neutralisieren, aber keine Antikörper, die vor Tausenden und Abertausenden von Stämmen schützen können, die in der Bevölkerung zirkulieren. Das ist ein großes Problem für die Entwicklung von Impfstoffen.
HIV entwickelt sich innerhalb eines einzelnen infizierten Individuums kontinuierlich weiter, um den Immunantworten immer einen Schritt voraus zu sein. Der Wirt löst eine bestimmte Immunantwort aus, die das Virus angreift. Dies setzt das Virus selektiv unter Druck, und durch natürliche Selektion erscheint eine mutierte Virusvariante, die vom Immunsystem des Individuums nicht mehr erkannt wird. Das Ergebnis ist eine kontinuierliche unerbittliche Virusreplikation.
Sollen wir Forscher also aufgeben? Nein, das sollten wir nicht. Ein Ansatz, den Forscher in Tiermodellen in einigen Labors versuchen, besteht darin, Herpesviren als Vektoren zur Abgabe der AIDS-Virusproteine zu verwenden. Die Herpesvirus-Familie gehört zur Kategorie "persistent". Sobald Sie mit einem Herpesvirus infiziert sind, sind Sie lebenslang infiziert. Und Immunantworten bleiben nicht nur als Erinnerung bestehen, sondern auf kontinuierlich aktive Weise. Der Erfolg dieses Ansatzes wird jedoch weiterhin davon abhängen, wie die Breite der Immunantworten ermittelt werden kann, die eine Abdeckung gegen die enorme Komplexität der in der Bevölkerung zirkulierenden HIV-Sequenzen ermöglichen.
Ein anderer Ansatz besteht darin, die Schutzimmunität aus einem anderen Blickwinkel zu verfolgen. Obwohl die überwiegende Mehrheit der HIV-infizierten Personen Antikörper mit schwacher, stammspezifischer neutralisierender Aktivität herstellt, stellen einige seltene Personen Antikörper mit starker neutralisierender Aktivität gegen ein breites Spektrum von HIV-Isolaten her. Diese Antikörper sind selten und höchst ungewöhnlich, aber wir Wissenschaftler haben sie in unserem Besitz.
Außerdem haben Wissenschaftler kürzlich einen Weg gefunden, um mit einer einzigen Verabreichung lebenslange Schutzniveaus dieser Antikörper zu erreichen. Für das Leben! Diese Abgabe hängt von einem viralen Vektor ab, einem Vektor, der als Adeno-assoziiertes Virus bezeichnet wird . Wenn der Vektor dem Muskel verabreicht wird, werden Muskelzellen zu Fabriken, die kontinuierlich die potenten, weitgehend neutralisierenden Antikörper produzieren. Forscher haben kürzlich eine kontinuierliche Produktion von sechseinhalb Jahren bei einem Affen dokumentiert .
Wir machen Fortschritte. Wir dürfen nicht aufgeben.
Dieser Artikel wird von The Conversation unter einer Creative Commons-Lizenz erneut veröffentlicht. Den Originalartikel finden Sie hier .
Ronald C. Desrosiers ist Professor für Pathologie und stellvertretender Vorsitzender für Forschung an der Universität von Miami. Er erhält Mittel von den National Institutes of Health.
