การค้นพบ: ค้นหาความผิดปกติ

ในชั้นเรียนวิทยาศาสตร์ นักเรียนมักจะได้รับการสอนให้เดินตามเส้นทางที่เหยียบย่ำของสมมติฐานที่มีอยู่ ความพยายามในการรวบรวมข้อมูลอย่างต่อเนื่อง และระบบแบบจำลองที่จัดตั้งขึ้น อาจารย์ที่ปรึกษา กรรมการวิทยานิพนธ์ และผู้ตรวจสอบทุนสนับสนุนการคบหา ให้ความสำคัญกับแนวทางนี้ในการทำวิทยาศาสตร์อย่างแน่นอน อย่างไรก็ตาม ฉันพบว่ามีอีกวิธีหนึ่งที่มีศักยภาพสูงกว่าในการค้นพบการเปลี่ยนแปลงที่ต้องอาศัยการมองเห็นใต้พื้นผิวที่คนอื่นๆ มองเห็น

ในตอนท้ายของภาพยนตร์เรื่องThe Matrixตัวละครนีโอ รับบทโดยคีอานู รีฟส์ ได้รับความสามารถในการมองเห็นผ่านการจำลองความเป็นจริงเสมือนที่เกือบทุกคนติดอยู่ภายใน ขณะที่เขาจ้องมองไปตามโถงทางเดินในอาคารร้างที่เจ้าหน้าที่สามคนของเครื่องจักรที่กดขี่มนุษยชาติ นีโอเห็นพื้น ผนัง เพดาน และตัวแทนเองเป็นรหัสคอมพิวเตอร์เรืองแสงสีเขียว เต้นรำและกะพริบตามเวลาจริง ในช่วงเวลานี้เขาได้รับความสามารถในการมองเห็นโครงสร้างที่ลึกขึ้นของความเป็นจริงของเขา ด้วยข้อมูลเชิงลึกนี้ ในที่สุดเขาก็สามารถเอาชนะเจ้าหน้าที่ได้โดยเพียงแค่ตั้งโปรแกรมใหม่ให้มิสเตอร์สมิธซึ่งเป็นคู่ปรับของเขาไปสู่การถูกลืมเลือน ฉากนี้แสดงความจริงเกี่ยวกับกระบวนการค้นพบ แม้ว่าจะเป็นตัวละครสมมติ การเห็นรูปแบบที่ลึกกว่าที่คนอื่นมองข้ามเป็นกุญแจสำคัญในการสร้างความก้าวหน้า ความผิดปกติสามารถเป็นเลนส์ที่มองเห็นโครงสร้างที่ลึกลงไปเหล่านี้ได้

การค้นพบที่น่าตื่นเต้นที่สุดบางส่วนในห้องทดลองของฉันที่โคลัมเบียมาจากความผิดปกติเริ่มแรก เกือบ 15 ปีที่แล้ว นักเรียนคนหนึ่งของฉันและฉันพยายามสร้างวิธีเปิดเผยกลไกที่ยาหลายพันชนิดฆ่าเซลล์อย่างเป็นระบบ เรารู้ว่ามีตัวยับยั้งทางเคมีที่เรียกว่า ZVAD ซึ่งจะขัดขวางผลกระทบของยาที่ออกฤทธิ์ผ่านกระบวนการตายของเซลล์ที่เรียกว่าอะพอพโทซิส หากเรารักษาเซลล์ด้วยยากระตุ้นการตายของเซลล์ เซลล์ก็จะตาย แต่ถ้าเรารักษาเซลล์ด้วยยาดังกล่าวและ ZVAD พร้อมกัน เซลล์ก็จะอยู่รอดได้

เมื่อใช้กลยุทธ์นี้ เราพบว่าเราสามารถจำแนกยาเสพติดออกเป็นสองกลุ่ม — กลุ่มที่กิจกรรมการฆ่าของพวกเขาถูกบล็อกโดย ZVAD และกลุ่มที่กิจกรรมการฆ่าของพวกเขาไม่ถูกบล็อกโดย ZVAD

เมื่อเราพูดถึงแนวคิดนี้เพิ่มเติม เราตระหนักว่าเราสามารถขยายกลยุทธ์นี้ไปยังตัวยับยั้งอื่นที่ไม่ใช่ ZVAD เรารวบรวมตัวยับยั้งเพิ่มเติมหลายสิบตัว ด้วยการจำแนกยาที่ทำให้ตายแต่ละชนิดโดยใช้รูปแบบการตอบสนองของเซลล์เมื่อมีสารยับยั้งการตายแต่ละชนิด เราได้สร้างลายเซ็นเฉพาะสำหรับยาที่ทำให้ตายแต่ละชนิด ซึ่งคล้ายกับลายนิ้วมือ

เราพบว่าวิธีลายนิ้วมือนี้เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการจำแนกยาตามกลไกการออกฤทธิ์ ตัวอย่างเช่น ยาจำนวนมากที่ใช้ทางคลินิก เช่น Taxol ออกฤทธิ์โดยการรบกวนโครงกระดูก microtubule ภายในเซลล์มะเร็ง เราพบว่ายาที่ทำลายไมโครทูบูลเหล่านี้ทั้งหมดมีลายเซ็นที่คล้ายคลึงกัน และยาฆ่าแมลงที่คิดว่าจะออกฤทธิ์ผ่านกลไกอื่นๆ ได้ผลจริงโดยการรบกวนโครงกระดูกของไมโครทูบูล นี่คือเอกสารที่เราเผยแพร่ซึ่งอธิบายถึงวิธีการนี้:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

เราทดสอบยาหลายพันชนิดโดยใช้ระบบนี้และจัดข้อมูลผลลัพธ์เป็นต้นไม้ขนาดใหญ่ซึ่งแสดงกลไกต่างๆ ที่ยาจะฆ่าเซลล์ ต้นไม้เริ่มต้นด้วยลำต้นที่ด้านล่างของหน้า แตกออกเป็นกิ่งก้านเล็ก ๆ ซ้ำ ๆ ขณะที่มันย้ายขึ้นไปบนหน้า ในขณะที่มีกิ่งก้านที่สวยงามจำนวนมากที่ปลายยอด เราสามารถมองเห็นส่วนใหญ่ของลำต้นได้สามส่วน ลำต้นด้านซ้ายแสดงถึงยาที่ทำให้เกิดเนื้อตายหรือการตายของเซลล์ที่ไม่ได้ควบคุม ลำต้นตรงกลางเป็นตัวแทนของยาที่ทำให้เกิดการตายแบบอะพอพโทซิส ลำต้นทั้งสองนี้เป็นตัวแทนของการตายของเซลล์สองรูปแบบหลัก แต่มีลำต้นที่สามทางด้านขวา ซึ่งดูเหมือนจะเป็นความผิดปกติ

เราสังเกตเห็นว่าลำต้นที่สามมีสารเคมีอีราสติน เกือบเก้าปีก่อน ห้องปฏิบัติการของฉันพยายามค้นหาสารเคมีที่จะฆ่าเซลล์มะเร็งที่มี RAS oncogene โดยคัดเลือกสารเคมีหลายพันชนิดสำหรับกิจกรรมนี้ เมื่อผลลัพธ์ที่ได้จากเครื่องตรวจพบจำนวนเซลล์ที่มีชีวิตในหลอดทดลองขนาดเล็กแต่ละหลอด ฉันจึงได้ตรวจสอบรูปแบบต่างๆ แถวแล้วแถวของข้อมูลการทดสอบ spooled ขึ้นหน้าจอคอมพิวเตอร์ เมื่อใกล้ถึงจุดสิ้นสุดของการวิเคราะห์ ฉันเห็น: สารเคมีเพียงหนึ่งรายการจากการทดสอบ 20,000 รายการที่เลือกฆ่าเซลล์กลายพันธุ์ของ RAS มันคือเข็มในกองหญ้าจริงๆ และเราตั้งชื่อสารเคมีนี้ว่า อีรัสติน ข้อสังเกตที่น่าสงสัยอย่างหนึ่งเกี่ยวกับอีราสตินติดอยู่ในใจของฉัน: เรามีหลักฐานว่าอีราสตินไม่ได้กระตุ้นการตายแบบอะพอพโทซิส ยิ่งไปกว่านั้น ในตอนนั้น ฉันไม่สามารถบอกได้ว่าอีรัสตินฆ่าเซลล์ได้อย่างไร

เราพบว่าอีรัสตินอยู่บนลำต้นที่สามของต้นไม้มรณะของเซลล์ของเรา การยอมรับศักยภาพของอีราสตินนั้นเกิดขึ้นได้จากความผิดปกติสองประการ - อีราสตินฆ่าตัวเองด้วยกลไกใหม่ และการเห็นลำต้นที่สามที่ไม่คาดคิดบนต้นไม้แห่งความตายของเซลล์ ความผิดปกติเหล่านี้นำไปสู่กระดาษเซลล์ปี 2012 ของเราในที่สุด ซึ่งเสนอว่าภาวะเฟอรอปโตซิสเป็นรูปแบบใหม่ของการตายของเซลล์:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา ฉันพบว่าการค้นหาและใช้ประโยชน์จากสิ่งผิดปกติเป็นวิธีที่มีค่าในการค้นพบการเปลี่ยนแปลง สำหรับใครก็ตามที่เริ่มต้นด้านวิทยาศาสตร์ ฉันขอแนะนำให้ให้ความสนใจเป็นพิเศษกับข้อมูลที่คุณสร้างขึ้นซึ่งไม่ตรงกับความคาดหวังของคุณ ข้อมูลนั้นอาจเป็นกุญแจสู่ความก้าวหน้าที่น่าตื่นเต้น