ย้อนวัยด้วย Epigenetic Reprogramming

ตราบใดที่มนุษย์ยังมีอยู่ หรือตั้งแต่นักปรัชญาและนักศาสนศาสตร์ในยุคกลางได้พัฒนาแนวคิดเรื่องเวลาที่มีขอบเขตจำกัด เราตระหนักดีว่าสิ่งมีชีวิตใดๆ ก็ตามจะต้องประสบกับความตายในที่สุด ความเข้าใจเรื่องความเป็นมรรตัยทำให้ชีวิตมีคุณค่า และผลักดันให้เราทำสิ่งที่เราทำทุกวัน

อย่างไรก็ตาม ด้วยความก้าวหน้าล่าสุดในด้านอายุขัยของมนุษย์ เราสามารถปฏิเสธแนวคิดเรื่องความตายที่กำลังกลายเป็นหินได้ เราได้ค้นพบที่บ่งบอกถึงความเป็นไปได้ในการยืดอายุสุขภาพ ของเรา และรักษาโรคต่างๆ ที่คุกคามมนุษยชาติ เรายังย้อนกลับกระบวนการชราภาพในหนู และเราก็ไม่ได้ห่างไกลจากการทำแบบเดียวกันนี้กับมนุษย์

แต่ก่อนที่เราจะพูดถึง เรื่องเจ๋งๆ เหล่านี้ ลองย้อนกลับไปและประเมินกันใหม่ว่าอายุที่มาก ขึ้น คืออะไรกันแน่

กระบวนการชราภาพ

ลองนึกถึงรถยนต์ เมื่อเวลาผ่านไป ชิ้นส่วนสึกหรอ สนิมโลหะ ตัวกรองอุดตัน และอื่นๆ

สิ่งเดียวกันนี้เกิดขึ้นกับร่างกายของเรา ความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เทโลเมียร์สั้นลง และการได้รับรังสีคือบางส่วนของกระบวนการหลายอย่างที่นำไปสู่ทฤษฎีการเสื่อมสภาพของความชรา

ทฤษฎีการสึกหรอมองว่าเซลล์เป็นเหมือนถุงเท้าที่มีอายุการใช้งานยาวนานก่อนที่จะกลายเป็นขุยหรือเป็นรู พวกเขาสามารถปะตัวเองเหมือนถุงเท้า แต่หลายครั้งก่อนที่พวกเขาจะไม่ทำงานอีกต่อไป -มาร์ค สติบิช ปริญญาเอก FIDSA

แต่สิ่งสำคัญคือต้องตระหนักว่ามีทฤษฎีของความชรามากกว่าหนึ่งทฤษฎี ทฤษฎีการสึกหรอเป็นเพียงหนึ่งในหลายๆ มีทฤษฎีภูมิคุ้มกันวิทยา ทฤษฎีต่อมไร้ท่อ ทฤษฎีอนุมูลอิสระ และอีกมากมาย แต่ในบทความนี้ เราจะมุ่งเน้นไปที่ทฤษฎีข้อมูลของความชราซึ่งเชื่อมโยงทั้งหมดเข้าด้วยกัน

การทบทวน Epigenetics

ทุกเซลล์ในร่างกายของคุณสามารถเข้าถึงจีโนมทั้งหมดของคุณได้ เซลล์ผิวหนังมีคำสั่ง DNA ชุดเดียวกับเซลล์ตับ อย่างไรก็ตาม การทำงานของเซลล์ทั้งสองประเภทนั้นแตกต่างกันอย่างสิ้นเชิง ทีนี้ ทำไมล่ะ?

นี่เป็นเพราะการเปลี่ยนแปลงในepigenomeซึ่ง กำหนดว่า DNA ของคุณแสดงออกอย่างไร แม้ว่าพวกเขาจะไม่เปลี่ยนลำดับ DNA จริงของคุณ แต่พวกเขาก็มีอำนาจในการพิจารณาว่าลำดับนั้นถูกอ่านอย่างไร

แต่มันทำงานอย่างไรกันแน่?

มีกลไกหลักสองอย่างที่สามารถยับยั้งหรือกระตุ้นการทำงานของยีนได้ กลไกแรกคือการดัดแปลงฮิสโตน ในเซลล์ของเรา DNA นิวเคลียร์ถูกอัดแน่นในรูปของโครมาตินซึ่ง พันรอบโปรตีนที่มีลักษณะคล้ายสปูลที่เรียกว่า ฮิ สโตน

เมื่อฮิสโตนเกาะกันแน่นหรือจับตัวกันแน่น โปรตีนที่ถอดเสียงหรืออ่านยีนจะมีปัญหาในการเข้าถึงดีเอ็นเอ ส่งผลให้ยีนนั้นถูกปิดใช้งาน ในทางกลับกัน เมื่อฮิสโตน 'คลายตัว' หรือกลายเป็นก้อนหลวม ๆ โปรตีนที่ 'อ่าน' ยีนจะสามารถเข้าถึงดีเอ็นเอได้อย่างง่ายดาย ดังนั้นการเปิดใช้งาน

อีกวิธีหนึ่งที่สามารถควบคุมการแสดงออกของยีนได้คือผ่านกระบวนการที่เรียกว่าDNA methylation

DNA methylation ทำงานโดยการเพิ่มกลุ่มเมทิล (CH₃) ให้กับนิวคลีโอไทด์ไซโตซีนของ DNA ซึ่งจะยับยั้งการถอดรหัสสำหรับยีนนั้น กล่าวอีกนัยหนึ่ง กลุ่มเมทิลเหล่านี้เน้นบริเวณบางส่วนของ DNA ของคุณและระบุว่ามีการเปิดใช้งานหรือไม่

รูปแบบการเปิดใช้งาน/การปิดใช้งานของยีนเหล่านี้สร้างเครื่องหมายฮิสโตนซึ่งแสดงถึงข้อมูล epigeneticในเซลล์ของเรา สิ่งที่ทำให้สิ่งนี้สำคัญมากคือการบอกเซลล์ว่าจะเป็นเซลล์ประเภทใด เป็นสิ่งที่ช่วยให้เซลล์ผิวหนังเป็นเซลล์ผิวหนัง และเซลล์ตับเป็นเซลล์ตับ

แต่สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับความชราอย่างไร?

ทฤษฎีสารสนเทศของผู้สูงอายุ

ทฤษฎีข้อมูลของความชราที่พัฒนาโดย David Sinclair, AO, Ph.D. บอกเป็นนัยว่าการสูญเสียข้อมูล epigeneticเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดความชรา

ทุกๆ วันมีการแตกตัวของ DNA สองเส้นในร่างกายของเรานับล้านล้าน การแตกเหล่านี้เกิดขึ้นเนื่องจากการแผ่รังสีตามธรรมชาติ ปฏิกิริยาเคมีภายในเซลล์ และบางครั้งในระหว่างการแบ่งเซลล์ แต่เนื่องจากการแตกเหล่านี้เกิดขึ้นค่อนข้างบ่อย เซลล์ของเราจึงเตรียมพร้อมสำหรับสิ่งเหล่านี้เป็นอย่างดีและทำหน้าที่ในการซ่อมแซมได้พอสมควร

อย่างไรก็ตาม เช่นเดียวกับกระบวนการทางธรรมชาติอื่นๆ บางครั้งก็มีข้อผิดพลาดเกิดขึ้น ในความพยายามให้เซลล์ของเราไปยึดโครโมโซมกลับเข้าด้วยกันและรีเซ็ตโครงสร้างของอีพิจีโนม มีหลายครั้งที่พวกมันทำไม่สำเร็จ ฮีสโตนจะไม่ถูกส่งกลับไปยังตำแหน่งที่ถูกต้อง และเมทิลเลชันของดีเอ็นเอจะเกิดขึ้นในจุดที่ไม่ควรเกิดขึ้น การหยุดชะงักในการแสดงออกของยีนนี้เรียกอีกอย่างว่าepigenetic noise

การสะสมของเสียงเอพิเจเนติกส์ทำให้เซลล์สูญเสียข้อมูลเอพิเจเนติกส์และลืมว่าเซลล์ประเภทใดที่ควรจะเป็น กล่าวอีกนัยหนึ่งคือพวกเขาสูญเสียตัวตนไป

เมื่อเซลล์หนึ่งหรือสองเซลล์ของเราได้รับผลกระทบจากสิ่งนี้ เราแทบจะไม่สังเกตเห็นเลย แต่เมื่อเซลล์จำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ สูญเสียเอกลักษณ์ เราจะเริ่มสังเกตเห็นว่าสุขภาพของเราลดลง เราเริ่มมีอาการของความชรา และเราอ่อนแอต่อโรคต่างๆ เช่น อัลไซเมอร์หรือมะเร็ง

มองลึกลงไปในนาฬิกาเมทิลเลชันของดีเอ็นเอและนาฬิกา Epigenetic

ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ DNA methylation เป็นอีกวิธีหนึ่งที่สามารถควบคุมการแสดงออกของยีนได้ เป็นกลไกอีพิเจเนติกที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนกลุ่มเมทิล (CH₃) ไปยังตำแหน่งCpG (ส่วนของจีโนมที่นิวคลีโอไทด์ไซโตซีนตามด้วยนิวคลีโอไทด์กัวนีน) เมื่อหมู่เมทิลจับกับไซโตซีนนิวคลีโอไทด์ พวกมันจะสร้าง5-เมทิลไซโตซีน

เมื่อนิวคลีโอไทด์ของไซโตซีนถูกเมทิลเลต การถอดความของยีนจะถูกกดอย่างสุดซึ้ง ป้องกันไม่ให้ DNA ถอดรหัสเป็น RNA การทำเช่นนี้ในลักษณะที่มีการควบคุมเป็นสิ่งที่แยกความแตกต่างของเซลล์บางประเภทตามธรรมชาติและแยกแยะคุณสมบัติเฉพาะของมัน

อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงในรูปแบบเมทิลเลชันเหล่านี้พบว่าเกี่ยวข้องโดยตรงกับกระบวนการชราภาพ โดยทั่วไปแล้ว การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้รวมถึง ไฮเปอร์เมทิลเลชัน เฉพาะ ที่ และไฮโปเมทิลเลชันทั่วโลกซึ่งเป็นทั้งลักษณะเฉพาะของ epigenetic ของการชราภาพ (ศัพท์ทางชีววิทยาสำหรับการแก่)

การใช้รูปแบบของการเปลี่ยนแปลงเมทิลเลชั่นเหล่านี้ทำให้เราสามารถพัฒนานาฬิกาชีวภาพที่ทำนายกระบวนการชราภาพได้ หนึ่งในนั้นเรียกว่า " นาฬิกา Horvath " ตั้งชื่อตาม Steve Horvath, Ph.D. นาฬิกานี้กำหนดอายุทางชีวภาพของสิ่งมีชีวิตโดยพิจารณาจากระดับเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ

เราสามารถอ่านนาฬิกาชีวภาพเหล่านี้และบอกคุณได้ว่าคุณอายุเท่าไหร่ ตามลำดับเวลา คุณอาจอายุ 40 ปี แต่ในทางชีววิทยาคุณอาจอายุ 50 ปี

ในความเป็นจริง เราสามารถใช้อัตราและรูปแบบของเมทิลเลชันเหล่านี้ และเราสามารถกำหนดโอกาสของการเกิดโรคระยะสุดท้าย และแม้แต่ทำนายว่าคุณจะเสียชีวิตเมื่อใด

แต่คำถามที่แท้จริงคือ เราสามารถทำให้สิ่งนี้ช้าลงได้ไหม? หรือดีกว่า เราสามารถรีเซ็ตระบบ โครงสร้าง epigenetic เพื่อให้เซลล์ของเราสามารถทำงานได้ตามที่เคย?

การเขียนโปรแกรมซ้ำ Epigenetic

มีหลายวิธีที่เราสามารถฟื้นฟูร่างกายของเราและยืดอายุสุขภาพของเราได้: การจำกัดแคลอรี่ การอดอาหารเป็นระยะ อาหารเสริม NADหรือแม้กระทั่งการรับประทานsenolyticsเพื่อล้างเซลล์ชราภาพ ทั้งหมดนี้เป็นวิธีที่ทำให้เราชะลอความแก่ได้

แต่เราจะย้อนวัยได้อย่างไร?

อันดับแรก เราต้องพัฒนาความเข้าใจเกี่ยวกับ ปัจจัยยามา นากะ ปัจจัย Yamanaka (เรียกอีกอย่างว่ายีน OSKM) เป็นยีน 4 ยีนที่มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการผลิตเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent (เซลล์ที่มีศักยภาพในการพัฒนาเป็น เซลล์ชนิด ใดก็ได้ ) จากเซลล์ร่างกาย กล่าวอีกนัยหนึ่ง ปัจจัยเหล่านี้สามารถเปลี่ยนเซลล์ผู้ใหญ่ให้กลายเป็นเซลล์ต้นกำเนิดได้เมื่อพวกมันแสดงออกมากเกินไป และทำเช่นนี้โดยการกำจัดเมทิลเลชั่นภายในเซลล์

ในปี 2020 มีการ เผยแพร่ บทความ จาก The Sinclair Lab ที่ Harvard Medical School โดยรายงานว่าดวงตาของหนูได้รับ การโปรแกรม ใหม่โดยepigenetically แต่แทนที่จะใช้ปัจจัยทั้งสี่ของยามานากะ ทีมใช้เพียงสาม ตัว เท่านั้น: Oct4 , Sox2และKlf4 สิ่งนี้ทำให้เซลล์ประสาทตาสามารถฟื้นฟูรูปแบบการสร้างเมทิลเลชั่นของ DNA ที่ดูอ่อนเยาว์ ในขณะที่ป้องกันไม่ให้เซลล์รีเซ็ตเป็นสเต็มเซลล์อย่างสมบูรณ์ กล่าวอีกนัยหนึ่ง เซลล์ประสาทมีการย้อนอายุทางชีวภาพ แต่ยังคงเอกลักษณ์ของเซลล์ไว้

ด้วยการค้นพบที่ก้าวล้ำนี้ ทีมงานไม่เพียงพิสูจน์ว่าอายุขัยที่ยาวนานขึ้นนั้นเป็นไปได้ แต่พวกเขายังพิสูจน์ให้เห็นว่าการย้อนวัยนั้นเป็นไปได้ด้วย แล้วเราจะทำได้กี่ครั้ง? อาจจะเป็นสองครั้ง หรืออาจจะเป็นสองร้อยเท่าก็ได้ ใครจะรู้?

เรากำลังมุ่งหน้าไปที่ไหนต่อไป

เรามักยอมรับว่าความชราเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติและเราไม่สามารถทำอะไรกับมันได้ แต่ถ้ามีสิ่งใด ความชราก็เป็นโรคของมันเอง เมื่อเราอายุมากขึ้น ร่างกายของเราจะสูญเสียความสามารถในการต่อสู้กับความเจ็บป่วยอันเป็นผลมาจากการสูญเสียข้อมูล epigenetic และด้วยเหตุนี้ เราจึงมีความไวต่อโรคเกี่ยวกับความเสื่อมอื่นๆ เช่น อัลไซเมอร์ พาร์กินสัน โรคกระดูกพรุน หรือมะเร็ง เพื่อชื่อไม่กี่

ในโลกปัจจุบันของเรา เราใช้เวลาราวๆ 30 ปีกับสุขภาพที่ทรุดโทรม และอีก 20 ปีที่ผ่านมาต้องแบกรับความเจ็บป่วยจนนำไปสู่ความตายในที่สุด

แต่ถ้าไม่เป็นเช่นนั้นล่ะ? จะเป็นอย่างไรถ้าอาการแห่งวัยและโรคภัยต่างๆ ที่ตามมา เป็นเรื่องที่เราไม่ต้องกังวล

มันคุ้มค่ากับการสอบสวนหรือไม่? ยังถือเป็นธรรมชาติอยู่ไหม ?

เพื่อตอบสนองต่อสิ่งนั้นไม่มีอะไร ที่ มนุษย์ทำในทุกวันนี้ที่เป็นธรรมชาติอย่างแท้จริง การพยายามป้องกันต้นตอของความชราโดยตรงนั้นไม่ต่างอะไรจากการปลูกถ่ายอวัยวะหรือการรักษามะเร็งโดยใช้เคมีบำบัด เราพัฒนาไปเรื่อย ๆ เพื่อเรียนรู้และควบคุมสิ่งต่าง ๆ ที่เคยควบคุมเรา

แม้ว่าเราจะอยู่ห่างไกลจากการรีเซ็ตเซลล์ทุกเซลล์ประมาณ 37 ล้านล้านเซลล์ในร่างกายของเรา แต่การนึกภาพโลกที่การบำบัดด้วยยีนสามารถใช้ในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้ค่อนข้างเป็นไปได้ ด้วยความก้าวหน้าที่เหลือเชื่อ เช่น การตั้งโปรแกรมซ้ำในเซลล์ (พิสูจน์แล้วในหนู) การมีอายุยืนยาวของมนุษย์ยังคงดำเนินต่อไปเพื่ออนาคตที่ปราศจากโรค