Come funzionano i geni BRCA

Grazie a un editoriale del New York Times del 2013, sappiamo tutti della decisione di Angelina Jolie di sottoporsi a una doppia mastectomia preventiva per ridurre il rischio di sviluppare un futuro cancro al seno. I suoi commenti sinceri hanno rivelato che ha sia una forte storia familiare della malattia che, sulla base dei risultati dei test genetici, una forma mutata del gene nota come BRCA1, che le dà una probabilità dell'87% di cancro al seno e una probabilità del 50%. di cancro ovarico [fonte: Jolie ]. Di fronte a questa realtà, che può essere più o meno grave per persone diverse, ha scelto di rimuovere entrambi i seni prima che le cellule che compongono le sue ghiandole produttrici di latte potessero trasformarsi in cellule cancerose canaglia capaci di una crescita incontrollata.

Se la procedura la protegge da questa malattia, come suggerisce la probabilità, avrà molte persone da ringraziare: i consulenti genetici , i chirurghi e la sua famiglia, ovviamente, solo per citarne alcuni.

Mary-Claire King potrebbe non essere in quella lista. Professore di scienze del genoma e genetica medica all'Università di Washington, King ha contribuito a svelare le basi genetiche del cancro al seno ereditario. Il suo lavoro ha portato prima alla scoperta di BRCA1 nel 1994 e poi, un anno dopo, a BRCA2. Le donne (e anche gli uomini, a quanto pare) che portano forme mutate di questi geni hanno molte più probabilità di sviluppare un certo numero di tumori, incluso il cancro al seno, alle ovaie e alla prostata.

La stessa King spesso indica un altro VIP: Paul Broca, un patologo francese che per primo propose negli anni '60 dell'Ottocento che il cancro al seno potesse essere familiare. La moglie di Broca soffriva di cancro al seno ad esordio precoce e, quando ha studiato il suo albero genealogico, ha scoperto che la malattia poteva essere fatta risalire a quattro generazioni. Quando King andò a nominare il gene che aveva scoperto, voleva chiamarlo BROCA per onorare il francese, ma le erano consentite solo quattro lettere. Il nome finale - BRCA - abbrevia "Broca" mentre sta per " br east cancer " e forse anche Berkeley, in California, dove King ha svolto il suo lavoro di dottorato [fonte: Check ].

Nomenclatura a parte, i geni BRCA rappresentano una storia di successo della genetica moderna, dimostrando che i biomarcatori possono prevedere in modo affidabile la predisposizione di una persona a sviluppare una malattia o una condizione. Circa un decennio fa, incoraggiati dal successo del Progetto Genoma Umano, i pensatori lungimiranti hanno promesso un tempo in cui le molecole biologiche presenti nel corpo sarebbero servite da indicatori di fenomeni come malattie, infezioni o esposizione ambientale. Questi segnalatori porterebbero all'eradicazione del cancro e di altre condizioni perniciose. Ma sulla via dell'utopia è successa una cosa divertente: i biomarcatori si sono rivelati difficili da identificare. E quando lo erano, i ricercatori non potevano sviluppare saggi sufficientemente sensibili o sufficientemente convenienti da renderli strumenti diagnostici preziosi.

Quindi la comunità medica ha accolto con favore la scoperta dei geni BRCA e lo sviluppo di test genetici affidabili per identificarli negli individui, a braccia aperte. Tutto ciò ha portato alla prossima sfida: assicurarsi che il pubblico capisca cosa sono questi geni.

1. Nozioni di base sul cancro al seno
2. Mutazioni acquisite: tumori HER2 ed estrogeni positivi
3. Le famiglie di geni BRCA
4. Nozioni di base sui geni BRCA
5. Test per le mutazioni BRCA

I seni sono strutture straordinarie. Sono così unici nel regno animale che la loro presenza definisce un intero gruppo di organismi: la parola " mammifero " deriva da "mamma", che a sua volta deriva da " mamma ", la parola latina per seno, mammella o capezzolo. I biologi classificherebbero i seni come ghiandole esocrine o strutture che secernono i loro prodotti attraverso i dotti nell'ambiente esterno. Questo non è lo stesso delle ghiandole endocrine , che secernono i loro prodotti direttamente nel flusso sanguigno.

Il prodotto a base di seni, ovviamente, è il latte. Il latte arriva al mondo esterno attraverso il capezzolo, ma inizia la sua vita più in profondità nel seno, in gruppi di cellule noti come alveoli. Questi ammassi formano lobuli, che a loro volta creano strutture più grandi note come lobi. Poiché gli alveoli producono latte, il fluido passa attraverso tubi sottili - dotti lattiferi - che portano alle aperture nel capezzolo. Tessuto fibroso e grasso riempiono gli spazi tra i lobuli e i dotti e l'intera struttura si trova sopra i muscoli pettorali del torace. Una rete di vasi linfatici e nodi circonda tutto questo tessuto e si estende verso l'alto fino all'ascella.

In molte donne, questo tessuto funziona correttamente e non causa mai problemi. Successivamente, però, vedremo cosa succede quando succede.

Dare un nome al cancro

Medici e oncologi classificano i tumori al seno in base a dove si sviluppano. Alcuni tumori hanno origine nelle cellule che rivestono il dotto mammario. Questi cosiddetti carcinomi duttali sono il tipo più comune di cancro al seno, che si verifica nel 70% delle donne a cui è stata diagnosticata la malattia [fonte: National Cancer Institute ]. Gli alveoli che compongono i lobuli possono anche ospitare escrescenze cancerose. I carcinomi lobulari sono molto meno comuni e rappresentano solo l'1% dei casi di cancro al seno [fonte: National Cancer Institute ]. Alcune donne hanno anche una combinazione di tipi di cancro sia duttale che lobulare .

A volte le cellule che compongono il tessuto mammario possono iniziare a crescere senza controllo, spiazzando le normali cellule produttrici di latte. Mentre questi bulli disinibiti si spingono e si fanno strada, formano una massa di tessuto nota come nodulo o tumore. Se il nodulo rimane contenuto e non invade i lobuli circostanti o altre parti del corpo, è classificato come benigno. Se, tuttavia, continua a invadere il seno circostante e si diffonde ai linfonodi, viene classificato come maligno o canceroso.

Gli scienziati ora sanno che il cancro è causato da un danno al DNA - una mutazione - nei geni che regolano la crescita e la divisione cellulare. Molte mutazioni si verificano quando qualcuno è esposto a determinate condizioni ambientali, come le radiazioni. Le cellule mammarie non sono immuni da queste mutazioni acquisite (al contrario di quelle ereditarie). In effetti, due tipi di cancro al seno si verificano quando il DNA viene danneggiato a causa di agenti cancerogeni o virus ambientali.

Il primo tipo influenza il modo in cui gli ormoni , come gli estrogeni, interagiscono con le cellule del seno. Durante il ciclo mestruale mensile di una donna, i livelli di estrogeni aumentano nel seno per preparare il tessuto a produrre il latte. Le molecole di estrogeni si legano ai recettori nelle cellule mammarie, innescando la proliferazione delle cellule. Se una donna non rimane incinta, tutte queste cellule produttrici di latte in più si deteriorano e muoiono. A volte, tuttavia, questo processo di proliferazione può andare in tilt se alcune cellule del seno ospitano DNA danneggiato. Quando queste cellule compromesse ricevono il segnale dagli estrogeni, si moltiplicano come dovrebbero, ma non si fermano e non muoiono alla fine di un ciclo.

Un'altra mutazione acquisita colpisce il gene che codifica per una proteina nota come recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano , abbreviato HER2 . Normalmente, le proteine ​​HER2 sulla superficie delle cellule mammarie rispondono ai fattori di crescita, sostanze chimiche che dicono a una cellula mammaria come crescere correttamente. Le proteine ​​HER2 ricevono questi fattori, quindi trasportano le istruzioni all'interno della cellula. Se il DNA del gene HER2 viene danneggiato, tuttavia, la sua attività può aumentare fino a livelli pericolosi. Può produrre troppe proteine ​​HER2 e, di conseguenza, causare una crescita incontrollata delle cellule mammarie.

Né i tumori estrogeni-positivi né HER2-positivi possono essere trasmessi ad altri membri della famiglia perché le mutazioni colpiscono solo le cellule del seno. Non è il caso del cancro al seno ereditario. In questa forma della malattia, una mutazione viene trasmessa negli spermatozoi o negli ovuli di un genitore e trasmessa, al momento della fecondazione, alla sua prole. Queste mutazioni compaiono quindi in ogni cellula del corpo e predispongono la persona allo sviluppo del cancro. Gli scienziati hanno scoperto diversi geni legati al cancro al seno ereditario, tra cui l'acronimo Nightmares p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 e ATM. Ma i geni BRCA sono i più conosciuti e forse i più studiati. Nella prossima sezione, daremo uno sguardo più da vicino all'albero genealogico dei geni BRCA.

Grazie a Watson, Crick e migliaia di altri, sappiamo molto sulle basi chimiche dell'ereditarietà. Nel caso l'abbiate dimenticato o bloccato dalla vostra memoria, ricordate che il nucleo di una cellula umana contiene cromosomi -- le strutture filiformi che trasportano tutte le nostre informazioni genetiche. Le cellule umane hanno 23 paia di cromosomi, per un totale di 46. Ciascun cromosoma è costituito da una doppia elica del DNA recante una sequenza lineare di geni, avvolta attorno a proteine ​​note come istoni. Un singolo gene è una sequenza distinta di nucleotidi, i mattoni del DNA, che codifica per una proteina corrispondente.

Mentre gli scienziati si accucciavano sul genoma umano , hanno notato che alcuni geni condividevano determinate caratteristiche. O trasportavano una sequenza simile di nucleotidi, oppure erano geni dissimili che producevano proteine ​​in grado di partecipare allo stesso processo cellulare. Hanno raggruppato questi geni in famiglie e quindi hanno utilizzato il sistema di classificazione per prevedere la funzione dei geni appena identificati in base alle loro somiglianze con i geni conosciuti.

Esistono due geni BRCA - BRCA1 e BRCA2 - e ciascuno appartiene a una famiglia diversa. BRCA1 appartiene alla famiglia di geni RNF, che codificano per proteine ​​note come proteine ​​​​del dito di zinco di tipo RING. Queste proteine ​​sono così chiamate perché la molecola proteica ha regioni che si ripiegano attorno a uno ione zinco e perché la forma risultante di tale regione ricorda un dito. La forma unica delle proteine ​​zinc finger di tipo RING consente loro di legarsi prontamente con altre molecole, in particolare proteine ​​e acidi nucleici. Una volta legati a un'altra molecola, svolgono un'azione enzimatica che aiuta una cellula a mantenere un ambiente stabile. Alcune di queste attività includono la crescita e la divisione cellulare, la trasduzione del segnale, la degradazione delle proteine ​​e, come vedremo nella prossima sezione, la soppressione del tumore.

I geni BRCA2 appartengono alla famiglia dei geni FANC. I geni di questo gruppo producono un complesso di proteine ​​che partecipano a un processo noto come via dell'anemia di Fanconi (FA). Questo percorso funziona principalmente per localizzare e riparare i danni al DNA. In particolare, le proteine ​​prendono di mira sezioni di DNA in cui i filamenti opposti della doppia elica non sono collegati correttamente. Quando trovano una tale area, le proteine ​​​​FANC si legano al DNA e ricostruiscono i legami incrociati, consentendo al DNA di replicarsi e funzionare normalmente.

Chiaramente, le famiglie di geni RNF e FANC svolgono un ruolo importante nel mantenerci in salute . Se qualcosa interferisce con la funzione di questi geni, può portare a una serie di malattie. Ad esempio, l'interruzione dei geni RNF può portare alla distrofia miotonica, che è caratterizzata da una progressiva perdita e deperimento muscolare. L'interruzione dei geni FANC può provocare, indovinate, l'anemia di Fanconi, che può causare insufficienza del midollo osseo, anomalie fisiche e difetti d'organo. E, naturalmente, entrambe le famiglie di geni svolgono un ruolo in alcuni tipi di cancro, incluso il cancro al seno.

Successivamente, esamineremo in modo molto specifico BRCA1 e BRCA2 per capire come funzionano normalmente e come le mutazioni dei geni portano al cancro al seno.

Mary-Claire King potrebbe aver voluto onorare Paul Broca intitolandogli BRCA, ma i genetisti moderni conoscono i geni con i loro nomi ufficiali: "cancro al seno 1, esordio precoce" e "cancro al seno 2, esordio precoce". Potresti anche sentire "geni di suscettibilità al cancro al seno 1 e 2" o "cancro al seno ereditario 1 e 2". Con nomi così simili, potresti pensare che i due geni risiedano insieme sullo stesso cromosoma. Non è così. La posizione esatta di BRCA1 è 17q21; BRCA2 è 13q12.3. Ecco cosa significano quei numeri:

Anche se BRCA1 e BRCA2 appartengono a diverse famiglie di geni, entrambi producono grandi proteine ​​che partecipano alla soppressione del tumore quando funzionano normalmente. La proteina BRCA1 è composta da 1.863 aminoacidi e BRCA2 da 3.418 aminoacidi [fonte: van der Groep]. La proteina BRCA1 esercita i suoi effetti di soppressione del tumore collaborando con una serie di altre proteine ​​per riparare le rotture nel DNA. Questi complessi proteici BRCA1 probabilmente influenzano diversi processi di riparazione del DNA, tra cui la ricombinazione omologa (scambio di una sequenza di nucleotidi con un altro filamento di DNA simile), la riparazione dell'escissione di nucleotidi (ritagliare le basi del DNA danneggiate e incollarne di nuove) e l'estremità non omologa unire (cucire una rottura a doppio capo insieme). La proteina BRCA2 partecipa anche al controllo del danno al DNA, ma sembra essere molto più limitata. Gli scienziati ritengono che la proteina BRCA2 regoli l'attività di un numero minore di proteine ​​complementari, tra cui RAD51 e PALB2, per dirigere la ricombinazione omologa del DNA danneggiato.

Ora immagina cosa accadrebbe se rimuovessi i geni BRCA da una cellula o lanciassi una chiave inglese nel loro macchinario molecolare. Senza le loro proteine ​​associate, diversi processi di riparazione del DNA cesserebbero di funzionare e, nel tempo, man mano che le cellule venivano esposte a radiazioni o agenti chimici , si accumulavano sempre più difetti. Queste mutazioni alla fine farebbero diventare le cellule traballanti e cancerose.

Questo è esattamente ciò che accade quando i geni BRCA vengono compromessi. Una mutazione in uno dei geni altera il suo manuale di istruzioni. Di conseguenza, il gene non ha più la capacità di costruire versioni corrette della sua proteina correlata. La proteina può essere anormalmente corta o non avere la corretta sequenza di aminoacidi. Queste proteine ​​difettose non possono più partecipare al processo di riparazione del DNA, che alla fine porta alla proliferazione delle cellule che trasportano il DNA danneggiato. Se queste cellule rivestono i dotti lattiferi del tessuto mammario, può svilupparsi un nodulo o un tumore, creato da una massa di cellule anormali. Oltre al cancro al seno, le mutazioni BRCA possono anche portare a cancro ovarico, cancro alle tube di Falloppio, cancro al pancreas e cancro alla prostata.

Sfortunatamente, la natura ha trovato molti modi per distruggere i geni BRCA . Ad oggi, gli scienziati hanno identificato più di 1.000 mutazioni nel gene BRCA1 e più di 800 mutazioni nel gene BRCA2 [fonti: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. E ricorda, questi geni difettosi possono essere trasmessi da una generazione all'altra, il che significa che le persone che ereditano la mutazione la portano con sé per tutta la vita. Si trova nelle loro cellule, passando inosservato fino a quando non si sviluppa un cancro o fino a quando qualcuno non prende provvedimenti per impedire che ciò accada. È qui che entrano in gioco i test genetici.

Conoscere le mutazioni BRCA può rendere ansioso chiunque. È facile pensare che potresti essere suscettibile al cancro perché porti uno dei geni difettosi. In realtà, solo dal 5 al 10% circa di tutti i casi di cancro al seno negli Stati Uniti sono dovuti a mutazioni genetiche ereditarie [fonte: Susan G. Komen for the Cure ]. Ciò significa che quasi tutti i tumori al seno si sviluppano a causa di mutazioni spontanee o acquisite non correlate all'ereditarietà. La maggior parte delle donne, quindi, non trarrebbero beneficio dai test genetici .

Come lo sai? Le seguenti linee guida possono aiutarti a decidere se proseguire il test per le mutazioni del gene BRCA. Dovresti prendere in considerazione il test se soddisfi uno dei seguenti criteri, come proposto da Susan G. Komen for the Cure , un'organizzazione no profit dedicata alla fine del cancro al seno attraverso la ricerca, la sensibilizzazione della comunità e la difesa:

Un semplice test può rivelare se la mutazione esiste o meno nelle tue cellule. Nella maggior parte dei test, un tecnico preleverà un campione del tuo sangue. In altri test, usi un risciacquo orale. Ogni metodo consente alla struttura di test di ottenere cellule - e materiale genetico - dal tuo corpo. In un laboratorio, gli scienziati analizzano questo materiale per cercare cambiamenti negli effettivi geni BRCA o nelle proteine ​​codificate da questi geni. Il test richiede tre o quattro settimane e può costare diverse centinaia o diverse migliaia di dollari.

Se ricevi un risultato positivo del test, allora sai di aver ereditato una mutazione nota in BRCA1 o BRCA2. E avere una mutazione BRCA aumenta notevolmente il rischio di cancro: fino al 50% di sviluppare il cancro al seno entro i 50 anni e fino all'87% di sviluppare il cancro al seno entro i 70 anni [fonte: Myriad Genetics ]. Un consulente genetico può aiutarti a valutare questo rischio e decidere quale linea di condotta intraprendere. Un'opzione, ovviamente, è mantenere la vigilanza con mammografie di routine ed esami clinici del seno, con l'obiettivo di rilevare un cancro precocemente, quando è più curabile. Un'altra opzione prevede l'assunzione di farmaci, come il tamoxifene, per ridurre il rischio di sviluppare il cancro. E, infine, puoi prendere l'esempio di Angelina Jolie e optare per un intervento chirurgico profilattico, rimuovendo quanto più tessuto suscettibile al cancro possibile.

Non ci sono garanzie, però. Anche con una doppia mastectomia preventiva, il cancro al seno può ancora svilupparsi se l'intervento chirurgico non è riuscito a rimuovere tutto il tessuto a rischio. Eppure questa era moderna della medicina basata sulla genetica ha portato a una vera rivoluzione nel rilevamento e nel trattamento del cancro al seno, motivo per cui, dal 1990, c'è stato un calo del 33% della mortalità per cancro al seno negli Stati Uniti [fonte: Susan G Komen per la cura ].

Geni BRCA negli uomini

Anche gli uomini sviluppano il cancro al seno, sebbene a tassi significativamente inferiori rispetto alle donne. Come ci si potrebbe aspettare, i geni BRCA svolgono un ruolo in questa forma della malattia. Gli scienziati ora ritengono che il cancro al seno maschile sia più fortemente legato alle mutazioni del gene BRCA2. Lo stesso gene difettoso può anche aumentare il rischio di cancro alla prostata e al pancreas. Come per le donne, gli uomini che rilevano il cancro al seno e iniziano il trattamento precocemente hanno maggiori probabilità di sopravvivere alla malattia.

Nota dell'autore: come funzionano i geni BRCA

The breast cancer story is amazing on many different levels -- the science behind the discovery of the BRCA genes, the stunning increase in survivorship and the candor with which we all now speak about the disease. But what amazes me even more is the outrageous complexity of our cellular machinery, with DNA zipping and unzipping and protein complexes assembling to keep our genetic information intact and functional.

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