In uno studio recente , i ricercatori hanno impiantato un array multielettrodo nel cervello di un paziente colpito da ictus con paralisi e incapacità di parlare. Hanno registrato l'attività corticale cerebrale mentre l'individuo tentava di parlare. Utilizzando modelli computazionali, sono stati in grado di decodificare intere frasi in tempo reale mentre il partecipante tentava di pronunciarle. Studi clinici come questo hanno il potenziale per migliorare notevolmente la qualità della vita delle persone che soffrono di condizioni debilitanti e rappresentano un primo passo nel processo di sviluppo e commercializzazione di nuove neurotecnologie.

Nello stesso anno in cui è stata pubblicata questa fase iniziale, uno studio su una persona, molti altri dispositivi hanno avuto successo all'estremità opposta dello spettro: hanno ottenuto la piena approvazione dalla Food & Drug Administration (FDA). Questi includevano un monitor delle convulsioni basato sull'elettromiografia , un neurostimolatore remoto per il trattamento dell'emicrania, uno stimolatore del midollo spinale per il trattamento del dolore cronico , uno stimolatore cerebrale profondo per il trattamento del tremore e del morbo di Parkinson e un ultrasuono focalizzato, anch'esso per il trattamento del morbo di Parkinson .

In che modo questi dispositivi hanno tagliato il traguardo e, più in generale, qual è il processo di sperimentazione clinica che molte neurotecnologie e altri dispositivi medici devono seguire per ottenere l'approvazione normativa? In questo articolo, presentiamo una panoramica di questo processo, discutiamo diversi esempi di alto profilo e presentiamo le sfide e le opportunità per condurre studi clinici nelle neurotecnologie.

Un primer per studi clinici

Gli studi clinici sono studi di ricercache valutano l'efficacia e la sicurezza di un prodotto medico per giustificarne l'uso nell'uomo. I test clinici per i dispositivi medici possono includere molti tipi di prove scientifiche, come studi controllati randomizzati, studi senza controlli abbinati e casi clinici ben documentati. La FDA ha bisogno di prove che il progetto di uno studio clinico sia scientificamente valido e che i potenziali benefici per i pazienti superino i potenziali rischi. L'avvio di una sperimentazione clinica richiede l'approvazione normativa e i produttori devono considerare una varietà di fattori, tra cui un'adeguata selezione dei pazienti, un regime di trattamento, procedure e cure chirurgiche correlate, risultati chiari di efficacia e sicurezza, un piano di analisi statistica e un piano per gli eventi avversi di sicurezza. In particolare,

Come tutti i prodotti medici negli Stati Uniti, i dispositivi neurotecnologici sono regolamentati dalla FDA . All'interno della FDA, il Center for Devices and Radiological Health (CDRH) è responsabile della revisione dei dispositivi considerati a rischio medio-alto. Un primo passo nel processo di revisione è il test "first in human", che richiede ai ricercatori di ottenere un'esenzione per dispositivo sperimentale (IDE). Questo passaggio coinvolge la FDA nelle discussioni sulla sicurezza e fornisce un percorso per lo studio sull'uomo. I risultati dei primi studi determineranno il percorso normativo appropriato, che considera il rischio potenziale, la somiglianza del nuovo dispositivo con altri già approvati e il numero di persone con la condizione che il dispositivo è destinato a trattare.

Il programma di neurologia nel CDRH aiuta a garantire l'accesso dei pazienti a neurotecnologie innovative che sono sicure ed efficaci. Lo spazio dei dispositivi neurologici sta crescendo rapidamente, in particolare nei dispositivi chirurgici. I dispositivi neurologici clinici devono affrontare un esame approfondito con i test per la sicurezza e l'efficacia, ma il CDRH ha pubblicato risorse eccellenti per descrivere la sua valutazione del rischio, i percorsi normativi, l'impegno pubblico e la struttura organizzativa.

La FDA ha anche emesso nuove linee guida specifiche per la regolamentazione della tecnologia dell'interfaccia cervello-computer (BCI). Le linee guida intendono aiutare le startup a navigare nel processo di sperimentazione clinica. In effetti, la recente comparsa di molte startup potrebbe aver spinto la FDA a emettere una guida , poiché parte della missione dell'agenzia è fare in modo che i dispositivi arrivino sul mercato in modo rapido e sicuro. Il documento guida fornisce raccomandazioni per i test non clinici e per la progettazione di studi clinici di fattibilità e cardine per i dispositivi BCI impiantati.

Vale la pena notare che gli attuali approcci per generare prove di ricerca per la neurotecnologia sono ancora spesso basati su pratiche di sperimentazione clinica progettate per i prodotti farmaceutici. Tuttavia, alcuni sostengono che questi approcci non sono adatti per interventi basati sulla tecnologia. Sostengono approcci alternativi alla generazione di prove. Ad esempio, il Framework per lo sviluppo di interventi accelerati e sistematici basati sulla tecnologia e la ricerca di valutazione (FASTER) è informato da processi e concetti di progettazione dell'innovazione. Per i dispositivi, gli studi clinici a volte possono essere completati con solo una manciata di pazienti per studi di fattibilità e solo un paio di centinaia per studi cardine.

Titoli recenti

Il panorama degli studi clinici è vasto. ClinicalTrials.gov riferisce che a partire da marzo 2023, nel proprio database sono presenti oltre 46.000 studi sui dispositivi registrati. WIKISTIM , un database di dati clinici e sperimentali primari riportati nella letteratura sulla neuromodulazione, include oltre 7.000 studi sulla stimolazione cerebrale profonda e oltre 3.000 studi sulla stimolazione del midollo spinale. Tuttavia, vale la pena notare alcuni recenti studi neurotecnologici.

Prime prove di fattibilità

Gli studi di fattibilità sono studi di prova per stabilire la sicurezza negli esseri umani e le prime prove di efficacia. Quasi due decenni dopo che il suo NeuroPort Array ha ottenuto la prima approvazione da parte della FDA per un pannello di elettrodi impiantati per inviare segnali cerebrali a un computer, il nuovo BCI di Blackrock Neurotech è il sistema MoveAgain, che rileva i segnali dal cervello dei pazienti paralizzati e decodifica la loro intenzione di controllare i computer e altri dispositivi. Il BCI si affida alla tecnologia esistente di array di elettrodi di Blackrock.

Blackrock gareggerà contro Synchron, una startup neurotecnologica, per diventare la prima a ricevere l'approvazione per un BCI impiantato. La FDA ha concesso il via libera a Synchroncondurre uno studio di fattibilità per testare il suo impianto neurale nei pazienti con paralisi umana. Il dispositivo Stentrode di Synchron potrebbe consentire il trattamento di condizioni che vanno dal morbo di Parkinson alla paralisi. Il dispositivo Stentrode viene inserito nella vena giugulare e indirizzato al cervello per raccogliere segnali neurologici che vengono poi utilizzati per controllare un computer. Il dispositivo è descritto come minimamente invasivo e si basa su stent e altri dispositivi per il trattamento di condizioni cardiovascolari. Il loro CEO ha recentemente descritto il percorso verso l'approvazione, incluso uno studio di fattibilità, uno studio fondamentale e l'approvazione per il mercato. In futuro, potrebbero cercare di espandersi ad altre indicazioni tra cui epilessia, depressione, disturbi del sonno e del movimento.

Anche Neuralink , una delle società di Elon Musk, sta pianificando futuri studi clinici per i propri dispositivi e ha istituito un registro dei pazienti. Tuttavia, attualmente non hanno studi clinici disponibili per l'arruolamento.

Prove fondamentali

Gli studi cardine sono studi per stabilire prove definitive di efficacia. Nel settembre 2022, ONWARD Medical ha annunciato la sperimentazione clinica fondamentalevalutare la tecnologia di stimolazione del midollo spinale per ripristinare la funzione nelle persone con disabilità motorie aveva raggiunto il suo obiettivo primario. I risultati li preparano per la presentazione normativa e il lancio commerciale. Lo studio prospettico a braccio singolo ha valutato la sicurezza e l'efficacia di un dispositivo non invasivo per il trattamento dei deficit funzionali degli arti superiori nelle persone con paralisi cronica di tutti e quattro gli arti. Lo studio ha arruolato 65 persone in 14 centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in Canada. Una serie di valutazioni è stata eseguita al basale e mensilmente successivamente per rilevare i cambiamenti nella funzione sensoriale e motoria. Un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati ha giudicato la conduzione sicura dello studio.

Studi sulla sicurezza a lungo termine

Gli studi sulla sicurezza a lungo termine sono spesso studi più lunghi che coinvolgono più pazienti al fine di monitorare sia gli effetti collaterali comuni che quelli rari. Sono necessari dati sulla sicurezza a lungo termine poiché i dispositivi neurotecnologici sono sempre più utilizzati nei pazienti più giovani per periodi di tempo più lunghi. I recenti risultati dello studio BrainGate , il più ampio e longevo studio clinico su un BCI impiantato, indicano che la sicurezza dei sensori cerebrali impiantati nello studio è simile a quella di altri dispositivi neurologici impiantati cronicamente, come gli stimolatori cerebrali profondi. La sperimentazione clinica BrainGate è gestita da un consorzio che lavora per sviluppare BCI per le persone affette da paralisi. Il rapporto ha esaminato i dati di 14 adulti con lesioni del midollo spinale, ictus del tronco cerebrale o SLA che sono stati arruolati nello studio dal 2004 al 2021.

Studi sull'espansione delle etichette

Le prove di espansione dell'etichetta vengono spesso condotte per dispositivi che sono già stati approvati per una specifica condizione o popolazione di pazienti con l'intento di identificare ulteriori condizioni o popolazioni che potrebbero trarne beneficio. Questo tipo di prova può anche portare a maggiori entrate per lo sponsor. Medtronic ha condotto uno studio clinico su 251 pazienti che ha portato la FDA ad approvare la loro terapia di stimolazione cerebrale profonda per le persone con malattia precedente. In risposta, un commento ha sollevato domande sui rischi per la sicurezza e sui costi sanitari.

Sfide e opportunità

Nel campo in rapida evoluzione delle sperimentazioni cliniche neurotecnologiche, ci sono una serie di temi che saranno di interesse sia per l'osservatore occasionale che per il professionista esperto. Questi temi abbracciano aziende emergenti e affermate, nonché organizzazioni pubbliche e senza scopo di lucro.

Aziende emergenti

Traduzione della ricerca : molta scienza avanzata viene condotta sugli animali, ma condurre ricerche scientifiche sugli esseri umani è più difficile , per motivi normativi e perché sono più complessi. Anche quando vengono fatte scoperte negli esseri umani, sono difficili da tradurre nella pratica clinica. Gli incubatori di imprese esistono perché può essere difficile portare la neurotecnologia fuori dal laboratorio e nella pratica clinica. Le idee promettenti devono attraversare diverse "valli della morte", inclusi lunghi periodi di rimborso per gli investitori, tecnologie impegnative e la necessità di competenze multidisciplinari per portare i dispositivi sul mercato.

Sperimentazioni semplificate : gran parte del costo e del tempo di sviluppo di dispositivi neurotecnologici deriva dal processo di sperimentazione clinica, che può costare ai fornitori da $ 30.000 a $ 50.000 per paziente. Al Neurotech Leaders Forum nel 2014, un relatore ha osservato che ci sono voluti oltre 100 milioni di dollari e 10 anni per far decollare una nuova società di neuromodulazione impiantabile. C'è di più che i fornitori di neurotecnologie possono fare per semplificare gli studi clinici, inclusa la selezione dei partecipanti allo studio più probabili per soddisfare gli endpoint clinici.

Disciplina di avvio : per le aziende neurotecnologiche, una strategia di sperimentazione clinica può dipendere dalla strategia complessiva dell'azienda, che si tratti di un'acquisizione, di un'offerta pubblica iniziale (IPO) o della costruzione di un'attività e di una linea di prodotti sostenibili. Le start-up possono essere tentate di provare a fare troppo, ma il tentativo di sviluppare più prodotti contemporaneamente può portare al fallimento o al fallimento.

Mercato diretto al consumatore : alcuni dispositivi neurotecnologici a basso rischio cercano di affrontare i sintomi generali piuttosto che trattare un disturbo specifico. Se non pretendono di trattare una malattia medica, questi dispositivi rimangono al di fuori della sfera di competenza della FDA . La FDA classifica questi prodotti come promotori di uno stile di vita sano non correlato alla diagnosi o al trattamento di una malattia o condizione. Questa opzione potrebbe accelerare lo sviluppo di dispositivi incentrati sul benessere, ma potrebbe rappresentare un rischio per l'industria neurotecnologica. I dispositivi diretti al consumatore come le app per il trattamento delle condizioni di salute mentale possono essere sviluppati a costi sostanzialmente inferiori e non richiedono una revisione normativa degli studi clinici. Numerosi altri dispositivi sono in fase di sviluppo anche per applicazioni informatiche non mediche e. Questi potrebbero erodere la fiducia del pubblico nell'utilità della neurotecnologia per curare le malattie.

Aziende affermate

Partnership con il settore farmaceutico : i farmaci da soli probabilmente non saranno trattamenti efficaci per alcuni disturbi del sistema nervoso. I farmaci neurologici hanno tra i tassi di successo più bassi delle principali classi di farmaci a causa della conoscenza limitata su come le malattie disturbano il sistema nervoso, i meccanismi di azione dei farmaci neurologici, come diagnosticare oggettivamente condizioni oltre ai sintomi o alla percezione del paziente, come misurare in modo inequivocabile gli effetti dei farmaci e risultati clinici e come sviluppare farmaci che trattano le cause alla base della malattia. L'industria farmaceutica dotata di risorse adeguate può sempre più cercare alternative ai farmaci, comprese le neurotecnologie.

Segnalazione insufficiente dei risultati : è stato ampiamente riportato che molti studi clinici elencati in ClinicalTrials.gov non pubblicano mai i loro risultati in quel database o in riviste sottoposte a revisione paritaria. Inoltre, esiste una tendenza nota verso la pubblicazione di risultati positivi ma non la pubblicazione di risultati negativi, incompleti o inconcludenti . In un campo emergente come la neurotecnologia in cui l'apprendimento è fondamentale, la pubblicazione dei risultati della sperimentazione dovrebbe essere vista come una responsabilità morale nei confronti dei pazienti e una responsabilità finanziaria nei confronti dei finanziatori. I ricercatori hanno anche proposto nuovi progetti di studio per acquisire conoscenze da soggetti che rispondono al trattamento in studi altrimenti "falliti" per aiutare a massimizzare i risultati e informare la progettazione di studi futuri.

Telemedicina : le sperimentazioni cliniche sono spesso condotte presso centri accademici, ma la capacità di raccogliere dati clinici in remoto tramite siti Web e smartphone consente agli investigatori di acquisire dati da fonti geograficamente e socioeconomicamente diverse e ai pazienti vengono risparmiati i disagi e i potenziali rischi per la sicurezza di percorrere grandi distanze per lunghi periodi di tempo. Tuttavia, gli studi clinici virtuali hanno dei limiti. Alcune procedure come l'imaging sofisticato non sono disponibili da remoto, sebbene i partecipanti possano avere la possibilità di visitare una clinica locale. Inoltre, alcuni dispositivi mobili potrebbero essere troppo complicati per alcuni partecipanti, in particolare tra i pazienti più anziani o quelli con disabilità progressiva.

Digitalizzazione : le modifiche al protocollo delle sperimentazioni cliniche possono portare all'inserimento manuale dei dati, rallentando le sperimentazioni e aumentando i costi. Sistemi di dati diversi possono anche creare inefficienze e rischi di non conformità. Gli sponsor delle sperimentazioni cliniche si stanno ora allontanando dai processi basati su carta . Con sistemi di dati migliori, gli sponsor possono raccogliere feedback dai siti e dedicare meno tempo al coordinamento dei sondaggi. Possono distribuire le lettere di sicurezza più velocemente per informare i siti e le autorità di regolamentazione in caso di eventi avversi e ottenere aggiornamenti dei pazienti in tempo reale. Per i siti, la collaborazione semplificata consente di risparmiare tempo per fornire assistenza ai pazienti. Sostituendo i processi manuali e cartacei con metodi digitali, le aziende possono ottenere prove di qualità superiore, costi inferiori e una maggiore soddisfazione dei pazienti.

Rimborso : i produttori generalmente cercano una copertura assicurativa per i loro prodotti che è regolata principalmente dai Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) negli Stati Uniti CMS determina il rimborso in base ai dati ottenuti attraverso studi clinici. Mentre la FDA sottolinea la sicurezza e l'efficacia di un dispositivo, l'approvazione della FDA non garantisce l'accesso del paziente a un dispositivo neurologico. I futuri studi clinici potrebbero fare sempre più affidamento sui risultati della qualità della vita e sugli studi di efficacia comparativa rispetto ad altre opzioni di trattamento per aumentare la probabilità di rimborso.

Finanziamenti pubblici e non profit

Sostegno del governo : il programma NIH Blueprint MedTech è un incubatore che cerca di accelerare lo sviluppo di dispositivi medici, in particolare dallo sviluppo iniziale alle sperimentazioni cliniche first-in-human. Il programma fornisce fondi e servizi, comprese le risorse di pianificazione e la consulenza di esperti. Il programma fornisce supporto per lo sviluppo di tecnologie fino al punto in cui sono garantiti ulteriori investimenti da partner del settore, investitori e governo. Allo stesso modo, anche la Critical Path Initiative della FDA ha lo scopo di approvare nuovi strumenti per lo sviluppo di dispositivi medici da utilizzare negli studi clinici, e l' iniziativa BRAIN e DARPAinvestire anche nella ricerca sulle neurotecnologie. Il sostegno del governo alle sperimentazioni cliniche potrebbe alla fine tradursi in risparmi per i contribuenti.

Filantropia : alcune fondazioni incentrate su un'indicazione specifica hanno avanzato con successo le tecnologie negli studi clinici, ma gran parte del campo delle neurotecnologie fatica ad accedere ai finanziamenti in punti cruciali nella traduzione dei dispositivi negli studi sull'uomo. Il risultato è un collo di bottiglia di studi first-in-human. L'attenzione filantropica su questa barriera potrebbe avere un impatto positivo sullo sviluppo del dispositivo. Gli studi sull'uomo in fase iniziale si concentrano sulla valutazione della sicurezza e sui segnali iniziali di efficacia e informano l'ulteriore perfezionamento del dispositivo. Molti studi in questa fase richiedono un sostegno finanziario inferiore per coprire la pianificazione degli studi, il reclutamento dei soggetti e la sperimentazione.

Conclusione

Gli studi clinici sono un passaggio necessario e importante per ottenere l'approvazione normativa di molte neurotecnologie nel percorso verso la commercializzazione. La FDA ha linee guida e percorsi sempre più chiari per supportare le sperimentazioni cliniche delle neurotecnologie. Inoltre, vi è un numero crescente di esempi riusciti sia di studi di fattibilità in fase iniziale che di prove cardine in fase successiva. Man mano che il campo matura, ci saranno nuove opportunità per accelerare e migliorare il processo di studio dei dispositivi neurotecnologici.

Il percorso non sarà facile. L'accettazione da parte di pazienti e medici, la miniaturizzazione dei dispositivi, le sfide per la sicurezza, la complessità del cervello, l'acquisizione e l'analisi dei dati, un panorama di mercato in evoluzione e altri problemi devono essere superati. Tuttavia, diverse procedure un tempo rare e ora di routine suggeriscono che l'invasività da sola non deve impedire agli impianti cerebrali di prendere piede . A più di 150.000 persone sono stati impiantati elettrodi per la stimolazione cerebrale profonda per controllare il morbo di Parkinson. Oltre 300.000 persone sono state dotate di impianti cocleari per migliorare l'udito.

Studi clinici ben progettati porteranno probabilmente a molti altri successi di questo tipo.

Scritto da Marco Sorani , curato da Lars Olsen ed Emily Dinh , con disegni di Chelsea Lord .

Marco Sorani lavora nel settore biofarmaceutico e ha un dottorato di ricerca in Bioinformatica. Ha subito una lesione del midollo spinale nel 1994 e sostiene approcci di ricerca innovativi.

Lars Olsen è uno scrittore medico normativo. Lavora nell'industria farmaceutica scrivendo documenti a livello di presentazione e ha ulteriore esperienza con i dispositivi medici e la farmacovigilanza.

Emily Dinh è una specialista di dati che lavora nel settore dei dispositivi medici e fa parte di un laboratorio di neuroscienze cognitive cognitive. Attualmente sta conseguendo la laurea specialistica in Intelligenza Artificiale.

Chelsea Lord lavora nelle operazioni cliniche e attualmente lavora per un'azienda leader nelle interfacce cervello-computer. Ha studiato neuroscienze ed è interessata all'intelligenza artificiale e all'apprendimento automatico della neurotecnologia.