Fare scoperte: trova l'anomalia

Nelle lezioni di scienze, agli studenti viene spesso insegnato a seguire il percorso ben battuto di ipotesi esistenti, sforzi di raccolta dati in corso e sistemi modello consolidati. Consulenti, membri del comitato di tesi e revisori di borse di studio apprezzano sicuramente questo approccio al fare scienza. Tuttavia, ho scoperto che c'è un altro modo che ha un potenziale maggiore per fare scoperte trasformative che richiede di vedere sotto la superficie che tutti gli altri stanno guardando.

Alla fine del film Matrix, il personaggio Neo, interpretato da Keanu Reeves, acquisisce la capacità di vedere attraverso la simulazione della realtà virtuale in cui quasi tutti gli altri sono intrappolati. Mentre fissa tre agenti della macchina che ha reso schiava l'umanità lungo un corridoio di un edificio abbandonato, Neo vede il pavimento, le pareti, il soffitto e gli agenti stessi come un codice informatico luminoso verdastro, che danza e tremola in tempo reale. In questo momento ha acquisito la capacità di vedere la struttura più profonda della sua realtà. Con questa intuizione, è finalmente in grado di sconfiggere gli agenti, semplicemente riprogrammando la sua nemesi, il signor Smith, nell'oblio. Sebbene fittizia, questa scena illustra una verità sul processo di scoperta: vedere schemi più profondi che altri trascurano è la chiave per fare scoperte. Le anomalie possono essere la lente attraverso la quale vedere queste strutture più profonde.

Alcune delle scoperte più entusiasmanti nel mio laboratorio alla Columbia sono venute da un'anomalia iniziale. Quasi 15 anni fa, uno dei miei studenti e io stavamo cercando di creare un mezzo per scoprire sistematicamente i meccanismi con cui migliaia di farmaci uccidono le cellule. Sapevamo che era disponibile un inibitore chimico chiamato ZVAD che avrebbe bloccato gli effetti dei farmaci che agiscono attraverso un processo di morte cellulare noto come apoptosi. Se trattassimo le cellule con un farmaco che induce l'apoptosi, allora le cellule morirebbero, ma, se trattassimo contemporaneamente le cellule con tale farmaco e ZVAD, allora le cellule sopravviverebbero.

Utilizzando questa strategia, abbiamo scoperto di poter classificare i farmaci in due gruppi: quelli per i quali la loro attività di uccisione è stata bloccata da ZVAD e quelli per i quali la loro attività di uccisione non è stata bloccata da ZVAD.

Mentre discutevamo ulteriormente di questa idea, ci siamo resi conto che potevamo estendere questa strategia a inibitori diversi da ZVAD. Abbiamo raccolto dozzine di ulteriori inibitori. Classificando ogni farmaco letale utilizzando il modello di come le cellule hanno risposto in presenza di ciascuno degli inibitori della morte, abbiamo creato una firma univoca per ogni farmaco letale, simile a un'impronta digitale.

Abbiamo scoperto che questo metodo dell'impronta digitale era un modo efficace per classificare i farmaci in base al loro meccanismo d'azione. Ad esempio, numerosi farmaci in uso clinico, come Taxol, agiscono interrompendo lo scheletro dei microtubuli all'interno delle cellule tumorali. Abbiamo scoperto che tutti questi farmaci che distruggono i microtubuli avevano firme simili e che un pesticida che si pensava agisse attraverso altri meccanismi in realtà funzionava interrompendo lo scheletro dei microtubuli. Ecco il documento che abbiamo pubblicato che descrive questo metodo:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Abbiamo testato migliaia di farmaci utilizzando questo sistema e organizzato i dati risultanti in un grande albero che mostra i diversi meccanismi con cui i farmaci uccidono le cellule. L'albero è iniziato con il suo tronco in fondo alla pagina, dividendosi ripetutamente in rami più piccoli mentre migrava lungo la pagina. Mentre c'erano molti rami sottili che terminavano in cima, potemmo distinguere tre grandi parti del tronco. Il tronco sinistro rappresentava i farmaci che causano la necrosi o la morte cellulare non regolata. Il tronco centrale rappresentava i farmaci che causano l'apoptosi. Questi due tronchi rappresentavano le due principali forme di morte cellulare. Ma c'era un terzo tronco sulla destra, che sembrava essere un'anomalia.

Abbiamo notato che il terzo tronco conteneva l'erastina chimica. Quasi nove anni prima, il mio laboratorio aveva cercato di trovare una sostanza chimica che uccidesse selettivamente le cellule tumorali contenenti l'oncogene RAS, esaminando migliaia di sostanze chimiche per questa attività. Quando i risultati erano usciti dalla macchina che rilevava il numero di cellule vive in ciascuna provetta in miniatura, avevo esaminato i modelli. Riga dopo riga di dati di test si susseguivano sullo schermo del computer. Verso la fine dell'analisi, l'ho visto: solo una sostanza chimica su 20.000 testate che uccideva selettivamente le cellule mutanti RAS. Era un vero ago in un pagliaio e abbiamo chiamato questa sostanza chimica erastina. Una curiosa osservazione sull'erastina mi è rimasta impressa nella mente: avevamo la prova che l'erastina non stava attivando l'apoptosi. Oltre a ciò, all'epoca non ero in grado di dire in che modo l'erastina uccidesse le cellule.

Abbiamo scoperto che l'erastina si trovava su questo terzo tronco del nostro albero della morte cellulare. Il nostro abbraccio del potenziale di erastin è stato reso possibile grazie a due anomalie: l'erastin stesso uccide attraverso un nuovo meccanismo e vede un terzo tronco inaspettato sull'albero della morte cellulare. Queste anomalie alla fine hanno portato il nostro documento Cell 2012 a proporre la ferroptosi come una nuova forma di morte cellulare:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Da allora, ho scoperto che cercare e sfruttare le anomalie è un modo prezioso per fare scoperte trasformative. Per chiunque inizi nella scienza, consiglio di prestare particolare attenzione ai dati che generi che non soddisfano le tue aspettative: potrebbero essere la chiave per una svolta entusiasmante.