Jak wybrać odcięcie wyniku dokowania?

Nov 23 2020

Zrobiłem wirtualny przegląd dużej bazy danych (~ 5M) i chcę przefiltrować struktury ligandów w celu dalszego dokładniejszego badania przesiewowego (od Schrodinger HTVS do rozdzielczości SP). Następnym krokiem jest zdefiniowanie wartości odcięcia, ale wybór jednego z nich wydaje się arbitralny. Czy są jakieś ustalone metody odfiltrowywania ligandów?

Odpowiedzi

3 MatteoFerla Nov 23 2020 at 23:53

Jest to całkowicie arbitralne i zależy od twoich zasobów.

Wszyscy możemy się zgodzić, że twój punkt odcięcia byłby dużo niższy na etapie zamawiania niż podczas dalszych analiz in silico , ale nawet wtedy, gdybyś zamawiał górne N w \$100-250 each, should you spend \$1000 czy 10 000 \ $?

Na etapie in silico masz czas rzeczywisty i czas procesora, aby uczynić to połączenie jeszcze bardziej rozmytym.

Ale jest kilka rzeczy, które pozwalają umieścić te wyniki w kontekście:

  • Jednostkami są kcal / mol , tj. Są to przewidywane ∆∆G wiązania. Oto wyjaśnienie, co oznacza kcal / mol dla dokowania - 1 kcal / mol to wiązanie wodorowe lub średnia energia zderzenia wody w 37 ° C.
  • Jeśli masz strukturę krystaliczną ze znanym ligandem, ponowne dokowanie i cross-docking, które dałyby ci punkt odniesienia dla tego, czego powinieneś się spodziewać - zachowując przy tym świadomość, że naturalne ligandy są okropne i nie są zgodne z regułą Lipińskiego. Naturalny ligand będzie wędrował i oceniał, jak dobre było dokowanie, używany jest RMSD, ale mam na myśli spojrzenie na jego GlideScore tak, jakby to był jakikolwiek inny związek.
  • Ponownie wykonaj ocenę za pomocą innego narzędzia - złota itp.

Skuteczność ligandów

Ważną rzeczą do zapamiętania jest to, że ∆∆G jest zależne od rozmiaru - ogromny peptydomimetyk osiągnie więcej punktów niż mniejsza cząsteczka, która doskonale uderza w gorące punkty. Dlatego efektywność ligandów (LE), ∆∆G nad ciężkimi atomami ( omówiona szczegółowo tutaj ) jest dobrą miarą zapobiegającą fałszywej dominacji ogromnych cząsteczek. Jeśli twoja biblioteka ma wiele różnych rozmiarów, najlepiej jest posortować według LE niż tylko ∆∆G. W rzeczywistości, jeśli dostaniesz kilka małych trafień, możesz je połączyć / połączyć lub rozwinąć, podczas gdy jeśli nic nie otrzymasz, ponieważ postawiłeś na większe trafienia, musisz zacząć od kwadratu. Twierdziłbym, że jest to prawdą w przypadku zmiany przeznaczenia ekranów, a niewielki sukces zmiany przeznaczenia VLS pomimo entuzjazmu wynika z zaniedbania tego.