Podsumowanie roku 2022

Rok 2022 był dla mnie słodko-gorzki.

Poczyniliśmy ogromne postępy w ciągłym rozwoju naszej opartej na fizyce i wspomaganej przez ML platformy do obliczeniowego odkrywania leków. Zbudowaliśmy silnik pola siłowego nowej generacji z najnowocześniejszą dokładnością i kompleksowym pokryciem chemicznym, przeprojektowaliśmy solidny i adaptacyjny program do przewidywania energii swobodnej wiązania z niezrównaną przepustowością, solidnością i precyzją, opracowaliśmy nowe metody integracji danych eksperymentalnych biofizyki z zaawansowanymi symulacjami dynamiki molekularnej w celu zbudowania realistycznych modeli struktur i dynamiki białek, a także zbudowaliśmy metody i modele do zastosowań specyficznych dla modalności, aby umożliwić racjonalne projektowanie ukierunkowanych degradatorów białek w oparciu o strukturę i dynamikę pomóc w odkryciu kowalencyjnych inhibitorów.

Co ważniejsze, z powodzeniem zastosowaliśmy te narzędzia obliczeniowe, aby umożliwić i radykalnie przyspieszyć rzeczywiste odkrywanie leków, takie jak projektowanie nowych aktywnych degradatorów w oparciu o trójskładnikowe złożone struktury modelowane w naszych symulacjach, które wcześniej nie były obserwowane, ale zostały następnie potwierdzone w krystalografii, dokładnie przewidując skuteczność degradacji nowych molekuł dwufunkcyjnych i 5-krotne wzbogacenie odsetka projektów aktywnych inhibitorów w stosunku do cennego, ale wymagającego celu onkologicznego.

Opublikowaliśmy szereg artykułów opisujących naukę leżącą u podstaw naszej platformy obliczeniowej:

• Precyzyjne obliczenia energii swobodnej wiązania dla wielu cząsteczek przy użyciu optymalnej sieci pomiarowej różnic parami
• Przewidywanie strukturalnych podstaw docelowej degradacji białek poprzez integrację symulacji dynamiki molekularnej ze strukturalną spektrometrią mas
• Modelowanie wpływu kooperatywności na tworzenie trójskładnikowych kompleksów i ukierunkowaną degradację białek za pośrednictwem heterobifunkcjonalnych degradatorów
• Charakteryzowanie elastyczności receptora w celu przewidywania mutacji prowadzących do adaptacji hemaglutyniny grypy u ludzi
• Powolny, ale stały wzrost wiążących obliczeń energii swobodnej w odkrywaniu leków

Gorzka część roku polega na tym, że rozstałem się z wieloma moimi utalentowanymi i oddanymi kolegami, którzy podzielają tę samą pasję do odkrywania leków. Życzę wam wszystkim dobrze, przyjaciele!

Teraz czekam na nowy rok pełen możliwości. Jako niezależna grupa skupiona na obliczeniach (jak rozważałem w tym poście na blogu ), będziemy przenosić platformę, która napędzała odkrywanie leków w Silicon Therapeutics i Roivant Discovery, do większej liczby projektów odkrywania leków w szerokiej społeczności odkrywania leków, aby wzmocnić wartość platformy i pomóc w szybszym odkrywaniu większej liczby leków dla pacjentów. Bądź na bieżąco.

Szczęśliwego Nowego Roku i udanych badań!