Inverser le vieillissement avec la reprogrammation épigénétique

Depuis que les humains existent, ou depuis que les philosophes et théologiens médiévaux ont développé le concept de temps fini, nous reconnaissons que tout organisme vivant finira par connaître la mort. Cette compréhension de la mortalité donne de la valeur à la vie et nous pousse à faire les choses que nous faisons tous les jours.

Cependant, avec les récentes percées dans le domaine de la longévité humaine, nous sommes en mesure de rejeter l'idée que la mort soit gravée dans le marbre. Nous avons fait des découvertes qui suggèrent la possibilité d'étendre notre durée de vie et de guérir de nombreuses maladies qui menacent l'humanité. Nous avons même inversé ce processus de vieillissement chez les souris, et nous ne sommes pas loin de faire la même chose chez les humains.

Mais avant d'aborder toutes ces choses intéressantes, prenons un peu de recul et réévaluons ce qu'est réellement le vieillissement .

Le processus de vieillissement

Pensez aux voitures. Au fil du temps, les pièces s'usent, le métal rouille, les filtres se bouchent, etc.

La même chose se produit avec notre corps. Les dommages oxydatifs, le raccourcissement des télomères et l'exposition aux radiations sont quelques-uns des nombreux processus qui contribuent à la théorie de l'usure du vieillissement .

La théorie de l'usure considère les cellules comme des chaussettes qui ne durent qu'un temps avant de devenir usées ou trouées. Ils peuvent se rapiécer, comme des chaussettes, mais seulement tant de fois avant qu'ils ne fonctionnent plus. -Mark Stibich, PhD, FIDSA

Mais il est également important de reconnaître qu'il existe plus d'une théorie du vieillissement. La théorie de l'usure n'en est qu'une parmi tant d'autres. Il y a la théorie immunologique, la théorie endocrinienne, la théorie des radicaux libres, et la liste continue. Mais dans cet article, nous nous concentrerons sur la théorie de l'information sur le vieillissement , qui relie tout cela.

Un examen de l'épigénétique

Chaque cellule de votre corps a accès à votre génome complet. Une cellule cutanée contient le même ensemble d'instructions ADN qu'une cellule hépatique. Cependant, les fonctions des deux types de cellules sont complètement différentes. Maintenant, pourquoi est-ce?

Cela est dû à des changements dans l' épigénome , qui déterminent la façon dont votre ADN est exprimé. Maintenant, bien qu'ils ne modifient pas votre séquence d'ADN réelle, ils détiennent le pouvoir de déterminer comment la séquence est lue .

Mais comment cela fonctionne-t-il exactement ?

Il existe deux mécanismes principaux dans lesquels la suppression ou l'activation de gènes peut être induite, le premier étant la modification des histones . Dans nos cellules, l'ADN nucléaire est étroitement emballé sous la forme de chromatines, qui sont enroulées autour de protéines en forme de bobine appelées histones .

Lorsque les histones s'enroulent étroitement ou deviennent très serrées les unes contre les autres, les protéines qui transcrivent ou « lisent » le gène ont du mal à accéder à l'ADN. Il en résulte que ce gène particulier est inactivé . D'un autre côté, lorsque les histones « se déroulent » ou deviennent lâches, les protéines qui « lisent » le gène peuvent facilement accéder à l'ADN ; ainsi, l'activer .

L' expression génique peut également être régulée par un processus appelé méthylation de l'ADN .

La méthylation de l'ADN fonctionne en ajoutant un groupe méthyle (CH₃) au nucléotide cytosine de l'ADN, qui inhibera alors la transcription de ce gène. En d'autres termes, ces groupes méthyles mettent en évidence certaines régions de votre ADN et indiquent s'ils sont activés ou non.

Ces schémas d'activation/inactivation des gènes forment des marques d'histones , qui représentent l' information épigénétique dans nos cellules. Ce qui rend cela si important, c'est qu'il indique à la cellule quel type de cellule doit être. C'est ce qui permet à une cellule cutanée d'être une cellule cutanée et à une cellule hépatique d'être une cellule hépatique.

Mais quel rapport avec le vieillissement ?

La théorie de l'information sur le vieillissement

La théorie de l'information sur le vieillissement développée par David Sinclair, AO, Ph.D., implique que la perte d'informations épigénétiques est la principale cause du vieillissement.

Chaque jour, il y a des milliards de cassures double brin d'ADN dans notre corps. Ces ruptures se produisent en raison du rayonnement naturel, des réactions chimiques au sein de la cellule et parfois lors de la division cellulaire. Mais comme ces bris se produisent assez fréquemment, nos cellules y sont bien préparées et font un travail de réparation suffisant.

Cependant, comme beaucoup de processus naturels, parfois les choses tournent mal. Dans l'effort que font nos cellules pour recoller les chromosomes et réinitialiser la structure de l'épigénome, il y a des moments où elles échouent. Les histones ne sont pas renvoyées aux bons endroits et la méthylation de l'ADN se produit là où elle ne devrait pas. Cette perturbation de l'expression des gènes est également connue sous le nom de bruit épigénétique .

L'accumulation de bruit épigénétique fait que les cellules perdent leurs informations épigénétiques et oublient quel type de cellule elles étaient censées être. En d'autres termes, ils perdent leur identité .

Quand une ou deux de nos cellules en sont affectées, nous le remarquons à peine. Mais à mesure que de plus en plus de cellules perdent leur identité, nous commencerons à remarquer un déclin de notre santé. Nous développons des symptômes de vieillissement et nous devenons plus sensibles aux maladies telles que la maladie d'Alzheimer ou le cancer.

Un regard plus approfondi sur la méthylation de l'ADN et les horloges épigénétiques

Comme expliqué précédemment, la méthylation de l'ADN est un autre moyen de réguler l'expression des gènes. C'est un mécanisme épigénétique qui consiste à transférer un groupement méthyle (CH₃) vers un site CpG (sections du génome où les nucléotides de cytosine sont suivis de nucléotides de guanine). Lorsque les groupes méthyle se lient au nucléotide cytosine, ils forment la 5-méthylcytosine (forme méthylée de la cytosine).

Lorsque les nucléotides de la cytosine sont méthylés, la transcription des gènes est profondément réprimée, empêchant l'ADN d'être transcrit en ARN. Le faire de manière contrôlée est ce qui distingue naturellement certains types de cellules et différencie leurs propriétés uniques.

Cependant, les changements dans ces schémas de méthylation sont directement associés au processus de vieillissement. En général, ces changements comprennent une hyperméthylation locale et une hypométhylation globale , qui sont toutes deux des caractéristiques épigénétiques typiques de la sénescence (terme biologique désignant le vieillissement).

En utilisant ces modèles de changements de méthylation, nous sommes en mesure de développer des horloges biologiques qui prédisent le processus de vieillissement. L'une d'entre elles s'appelle " Horvath Clock ". Nommée d'après Steve Horvath, Ph.D., cette horloge détermine l' âge biologique d'un organisme en fonction des niveaux de méthylation de l'ADN.

Nous pouvons lire ces horloges biologiques et vous dire quel âge vous avez réellement . Chronologiquement, vous pourriez avoir 40 ans. Mais biologiquement , vous pourriez avoir 50 ans.

En fait, nous pouvons utiliser ces taux et schémas de méthylation, et nous pouvons déterminer les risques de développer des maladies en phase terminale, et même prédire quand vous allez mourir .

Mais la vraie question est, pouvons-nous ralentir cela? Ou mieux encore, pouvons-nous réinitialiser le système, la structure épigénétique, afin que nos cellules puissent fonctionner comme avant ?

Reprogrammation épigénétique

Il existe plusieurs façons de rajeunir notre corps et d'étendre notre durée de vie : restriction calorique, jeûne intermittent, suppléments de NAD ou même prise de sénolytiques pour éliminer les cellules sénescentes. Ce sont toutes des façons dont nous pouvons ralentir le rythme du vieillissement.

Mais comment inverser le vieillissement ?

Tout d'abord, nous devons développer une compréhension des facteurs Yamanaka . Les facteurs Yamanaka (également appelés gènes OSKM) sont quatre gènes hautement critiques pour la production de cellules souches pluripotentes (cellules ayant le potentiel de se développer en n'importe quel type de cellule) à partir de cellules somatiques . En d'autres termes, ces facteurs peuvent transformer les cellules adultes en cellules souches lorsqu'elles sont surexprimées. Et il le fait en supprimant toute méthylation dans la cellule.

En 2020, un article a été publié par le Sinclair Lab de la Harvard Medical School, rapportant que l'œil d'une souris a été reprogrammé épigénétiquement . Mais au lieu d'utiliser les quatre facteurs Yamanaka, l'équipe n'en a utilisé que trois : Oct4 , Sox2 et Klf4 . Cela a permis à la cellule du nerf optique de restaurer ses schémas de méthylation de l'ADN de jeunesse tout en empêchant la cellule de se réinitialiser complètement dans une cellule souche. En d'autres termes, les cellules nerveuses avaient leur âge biologique inversé, mais conservaient toujours leur identité cellulaire.

Avec cette découverte révolutionnaire, l'équipe a non seulement prouvé qu'il est possible d'étendre notre durée de vie, mais elle a également prouvé qu'inverser le vieillissement est possible. Et combien de fois pouvons-nous faire cela ? C'est peut-être deux fois. Ou peut-être que c'est deux cents fois. Qui sait?

Où nous allons ensuite

Nous acceptons souvent que le vieillissement soit un processus naturel et que nous ne pouvons rien y faire. Mais si quoi que ce soit, le vieillissement est une maladie en soi. En vieillissant, notre corps perd sa capacité à combattre les maladies en raison de la perte d'informations épigénétiques. Et à cause de cela, nous devenons beaucoup plus sensibles à d'autres maladies dégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, l'ostéoporose ou le cancer ; pour n'en nommer que quelques-uns.

Dans notre monde actuel, nous passons environ trente ans à vivre une baisse de notre santé et les vingt dernières années à porter une maladie jusqu'à ce qu'elle conduise finalement à la mort.

Et si ce n'était pas le cas ? Et si les symptômes du vieillissement et les maladies qui en découlent n'étaient que des choses dont nous n'avions pas à nous soucier ?

Est-ce que ça vaut le coup d'enquêter ? Est-ce même considéré comme naturel ?

En réponse à cela, rien de ce que les humains font de nos jours n'est purement naturel. Essayer de prévenir directement la cause profonde du vieillissement n'est pas différent de la transplantation d'organes ou du traitement du cancer par chimiothérapie. Nous avons évolué au fil du temps pour apprendre et contrôler les choses qui nous contrôlaient.

Bien que nous soyons très loin de réinitialiser chacune de nos ~37 billions de cellules dans notre corps, imaginer un monde où la thérapie génique peut être utilisée pour traiter les maladies liées à l'âge est tout à fait concevable. Avec des percées incroyables telles que la reprogrammation cellulaire (prouvée chez la souris), le domaine de la longévité humaine continue de travailler vers un avenir sans maladie.