Essais cliniques pour les neurotechnologies
Dans une étude récente , des chercheurs ont implanté un réseau multiélectrodes dans le cerveau d'un patient victime d'un AVC paralysé et incapable de parler. Ils ont enregistré l'activité corticale cérébrale pendant que l'individu essayait de parler. À l'aide de modèles informatiques, ils ont pu décoder des phrases complètes en temps réel au fur et à mesure que le participant tentait de les prononcer. Des études cliniques comme celle-ci ont le potentiel d'améliorer considérablement la qualité de vie des personnes souffrant de maladies débilitantes, et elles constituent une première étape dans le processus de développement et de commercialisation de nouvelles neurotechnologies.
La même année que cette première étape, une étude sur une personne a été publiée, plusieurs autres appareils ont réussi à l'extrémité opposée du spectre : ils ont obtenu l'approbation complète de la Food & Drug Administration (FDA). Ceux-ci comprenaient un moniteur d'épilepsie basé sur l'électromyographie , un neurostimulateur à distance pour le traitement de la migraine, un stimulateur de la moelle épinière pour traiter la douleur chronique , un stimulateur cérébral profond pour traiter les tremblements et la maladie de Parkinson , et un ultrason focalisé, également pour le traitement de la maladie de Parkinson .
Comment ces dispositifs ont-ils franchi la ligne d'arrivée et, plus généralement, quel est le processus d'essai clinique que de nombreuses neurotechnologies et autres dispositifs médicaux doivent suivre pour obtenir l'approbation réglementaire ? Dans cet article, nous présentons un aperçu de ce processus, nous discutons de plusieurs exemples très médiatisés et nous présentons les défis et les opportunités pour mener des essais cliniques en neurotechnologie.
Une introduction aux essais cliniques
Les essais cliniques sont des études de recherchequi évaluent l'efficacité et la sécurité d'un produit médical pour justifier son utilisation chez l'homme. Les tests cliniques pour les dispositifs médicaux peuvent inclure de nombreux types de preuves scientifiques, telles que des essais contrôlés randomisés, des études sans contrôles appariés et des histoires de cas bien documentées. La FDA a besoin de preuves qu'une conception d'essai clinique est scientifiquement solide et que les avantages potentiels pour les patients l'emportent sur les risques potentiels. Le lancement d'un essai clinique nécessite une approbation réglementaire, et les fabricants doivent tenir compte de divers facteurs, notamment la sélection appropriée des patients, un schéma thérapeutique, les procédures chirurgicales et les soins connexes, des résultats clairs en matière d'efficacité et de sécurité, un plan d'analyse statistique et un plan pour les événements indésirables en matière de sécurité. Notamment,
Comme tous les produits médicaux aux États-Unis, les dispositifs neurotech sont réglementés par la FDA . Au sein de la FDA, le Center for Devices and Radiological Health (CDRH) est responsable de l'examen des dispositifs considérés comme présentant un risque moyen à élevé. L'une des premières étapes du processus d'examen est le test « first in human », qui oblige les chercheurs à obtenir une exemption de dispositif expérimental (IDE). Cette étape engage la FDA dans des discussions sur la sécurité et ouvre la voie à une étude sur l'homme. Les résultats des premières études dicteront la voie réglementaire appropriée, qui tient compte du risque potentiel, de la similitude du nouveau dispositif avec d'autres déjà approuvés et du nombre de personnes atteintes de la condition que le dispositif est destiné à traiter.
Le programme de neurologie du CDRH aide à garantir l'accès des patients à des neurotechnologies innovantes, sûres et efficaces. L'espace des dispositifs neurologiques se développe rapidement, en particulier dans les dispositifs chirurgicaux. Les dispositifs neurologiques cliniques font l'objet d'un examen approfondi avec des tests de sécurité et d'efficacité, mais le CDRH a publié d'excellentes ressources pour décrire son évaluation des risques, ses voies réglementaires, son engagement public et sa structure organisationnelle.
La FDA a également publié de nouvelles directives spécifiques pour réglementer la technologie d'interface cerveau-ordinateur (BCI). Les lignes directrices visent à aider les startups à naviguer dans le processus des essais cliniques. En fait, l'émergence récente de nombreuses startups a peut-être incité la FDA à publier des directives , car une partie de la mission de l'agence est de veiller à ce que les appareils arrivent sur le marché rapidement et en toute sécurité. Le document d'orientation fournit des recommandations pour les essais non cliniques et pour la conception d'essais cliniques de faisabilité et pivots pour les dispositifs BCI implantés.
Il convient de noter que les approches actuelles pour générer des preuves de recherche pour la neurotechnologie sont encore souvent basées sur des pratiques d'essais cliniques conçues pour les produits pharmaceutiques. Cependant, certains soutiennent que ces approches ne conviennent pas aux interventions basées sur la technologie. Ils préconisent des approches alternatives pour générer des preuves. Par exemple, le cadre pour le développement accéléré et systématique d'interventions basées sur la technologie et la recherche en évaluation (FASTER) est éclairé par des processus et des concepts de conception d'innovation. Pour les dispositifs, les essais cliniques peuvent parfois être réalisés avec seulement une poignée de patients pour les essais de faisabilité et seulement quelques centaines pour les essais pivots.
Titres récents
Le paysage des essais cliniques est vaste. ClinicalTrials.gov rapporte qu'en mars 2023, il y avait plus de 46 000 études de dispositifs enregistrées dans leur base de données. WIKISTIM , une base de données de données cliniques et expérimentales primaires rapportées dans la littérature sur la neuromodulation, comprend plus de 7 000 études de stimulation cérébrale profonde et plus de 3 000 études de stimulation de la moelle épinière. Néanmoins, quelques essais récents en neurotechnologie méritent d'être notés.
Premiers essais de faisabilité
Les essais de faisabilité sont des études de preuve de concept visant à établir l'innocuité chez l'homme et les premières preuves d'efficacité. Près de deux décennies après que son NeuroPort Array ait obtenu la première approbation de la FDA pour un panneau d'électrodes implanté pour envoyer des signaux cérébraux à un ordinateur, le tout dernier BCI de Blackrock Neurotech est le système MoveAgain, qui détecte les signaux du cerveau des patients paralysés et décode leur intention de contrôler les ordinateurs et autres appareils. Le BCI s'appuie sur la technologie de réseau d'électrodes existante de Blackrock.
Blackrock sera en concurrence avec Synchron, une startup neurotechnologique, pour devenir le premier à recevoir l'approbation d'un BCI implanté. La FDA a donné le feu vert à Synchronde mener un essai de faisabilité pour tester son implant neural chez des patients humains paralysés. Le dispositif Stentrode de Synchron pourrait permettre le traitement d'affections allant de la maladie de Parkinson à la paralysie. Le dispositif Stentrode est inséré dans la veine jugulaire et acheminé vers le cerveau pour recueillir des signaux neurologiques qui sont ensuite utilisés pour contrôler un ordinateur. Le dispositif est décrit comme peu invasif et est basé sur des stents et d'autres dispositifs pour traiter les maladies cardiovasculaires. Leur PDG a récemment décrit le cheminement vers l'approbation, y compris une étude de faisabilité, une étude pivot et l'approbation de mise sur le marché. À l'avenir, ils pourraient chercher à s'étendre à d'autres indications, notamment l'épilepsie, la dépression, les troubles du sommeil et les troubles du mouvement.
Neuralink , l'une des sociétés d'Elon Musk, prévoit également de futurs essais cliniques pour ses dispositifs et a établi un registre de patients. Cependant, ils n'ont actuellement aucun essai clinique disponible pour l'inscription.
Essais pivots
Les essais pivots sont des études visant à établir des preuves définitives de l'efficacité. En septembre 2022, ONWARD Medical a annoncé que son essai clinique pivotl'évaluation de la technologie de stimulation de la moelle épinière pour restaurer la fonction chez les personnes ayant des troubles du mouvement avait atteint son critère d'évaluation principal. Les résultats les préparent à la soumission réglementaire et au lancement commercial. L'étude prospective à un seul bras a évalué la sécurité et l'efficacité d'un dispositif non invasif pour traiter les déficits fonctionnels des membres supérieurs chez les personnes atteintes de paralysie chronique des quatre membres. L'étude a recruté 65 personnes dans 14 centres médicaux aux États-Unis, en Europe et au Canada. Une série d'évaluations ont été effectuées au départ et mensuellement par la suite pour détecter les changements dans les fonctions sensorielles et motrices. Un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données a jugé la conduite sûre de l'étude.
Études de sécurité à long terme
Les études d'innocuité à long terme sont souvent des études plus longues impliquant plus de patients afin de suivre à la fois les effets secondaires courants et rares. Des données sur l'innocuité à long terme sont nécessaires, car les dispositifs neurotechnologiques sont de plus en plus utilisés chez les patients plus jeunes pendant de plus longues périodes. Les résultats récents de l'étude BrainGate , l'essai clinique le plus important et le plus long d'un BCI implanté, indiquent que la sécurité des capteurs cérébraux implantés dans l'étude est similaire à celle d'autres dispositifs neurologiques implantés de manière chronique, tels que les stimulateurs cérébraux profonds. L'essai clinique BrainGate est mené par un consortium travaillant au développement de BCI pour les personnes atteintes de paralysie. Le rapport a examiné les données de 14 adultes atteints de lésions de la moelle épinière, d'accident vasculaire cérébral ou de SLA qui ont participé à l'essai de 2004 à 2021.
Études d'expansion de l'étiquette
Les essais d'extension d'étiquette sont souvent menés pour des dispositifs qui ont déjà été approuvés pour une condition ou une population de patients spécifique dans le but d'identifier des conditions ou des populations supplémentaires qui pourraient en bénéficier. Ce type d'essai peut également générer plus de revenus pour le sponsor. Medtronic a mené un essai clinique sur 251 patients qui a conduit la FDA à approuver leur thérapie de stimulation cérébrale profonde pour les personnes atteintes d'une maladie antérieure. En réponse, un commentaire a soulevé des questions sur les risques pour la sécurité et les coûts des soins de santé.
Défis et opportunités
Dans le domaine en évolution rapide des essais cliniques en neurotechnologie, il existe un certain nombre de thèmes qui intéresseront à la fois l'observateur occasionnel et le praticien chevronné. Ces thèmes couvrent les entreprises émergentes et établies ainsi que les organisations publiques et à but non lucratif.
Entreprises émergentes
Traduction de la recherche : La science est beaucoup plus avancée chez les animaux, mais mener des recherches scientifiques chez l'homme est plus difficile , pour des raisons réglementaires et parce qu'elles sont plus complexes. Même lorsque des percées sont faites chez l'homme, elles sont difficiles à traduire en pratique clinique. Les incubateurs d'entreprises existent parce qu'il peut être difficile de faire sortir la neurotechnologie du laboratoire pour la mettre en pratique clinique. Les idées prometteuses doivent traverser plusieurs «vallées de la mort», y compris de longues périodes de récupération pour les investisseurs, une technologie difficile et le besoin d'une expertise multidisciplinaire pour commercialiser les appareils.
Essais rationalisés : Une grande partie du coût et du temps de développement des dispositifs neurotechnologiques résulte du processus d'essai clinique, qui peut coûter aux fournisseurs de 30 000 $ à 50 000 $ par patient. Lors du Neurotech Leaders Forum en 2014, un conférencier a noté qu'il avait fallu plus de 100 millions de dollars et 10 ans pour lancer une nouvelle société de neuromodulation implantable. Les fournisseurs de neurotechnologies peuvent faire plus pour rationaliser les essais cliniques, notamment en sélectionnant les participants aux essais les plus susceptibles de répondre aux critères d'évaluation cliniques.
Discipline de démarrage : Pour les entreprises de neurotechnologie, une stratégie d'essai clinique peut dépendre de la stratégie globale de l'entreprise, qu'il s'agisse d'une acquisition, d'une offre publique initiale (IPO) ou de la création d'une entreprise et d'une gamme de produits durables. Les entreprises en démarrage peuvent être tentées d'essayer d'en faire trop, mais essayer de développer plusieurs produits simultanément peut conduire à l'échec ou à la faillite.
Marché direct au consommateur : certains dispositifs neurotechnologiques à faible risque cherchent à traiter des symptômes généraux plutôt qu'à traiter un trouble spécifique. S'ils ne prétendent pas traiter une maladie médicale, ces dispositifs restent en dehors de la compétence de la FDA . La FDA classe ces produits comme favorisant un mode de vie sain sans rapport avec le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou d'un état. Cette option peut accélérer le développement d'appareils axés sur le bien-être, mais peut constituer un risque pour l'industrie des neurotechnologies. Les dispositifs destinés directement aux consommateurs, tels que les applications pour traiter les problèmes de santé mentale, peuvent être développés à un coût nettement inférieur et ne nécessitent pas d'examen réglementaire des essais cliniques. De nombreux autres appareils sont également en cours de développement pour des applications informatiques non médicales et orientées vers le consommateur. Ceux-ci pourraient éroder la confiance du public dans l'utilité de la neurotechnologie pour traiter la maladie.
Entreprises établies
Partenariats avec l'industrie pharmaceutique : Les médicaments seuls ne seront probablement pas des traitements efficaces pour certains troubles du système nerveux. Les médicaments neurologiques ont parmi les taux de réussite les plus bas des principales classes de médicaments en raison de connaissances limitées sur la façon dont les maladies perturbent le système nerveux, les mécanismes d'action des médicaments neurologiques, comment diagnostiquer objectivement les conditions en plus des symptômes ou de la perception du patient, comment mesurer sans ambiguïté les effets des médicaments et les résultats cliniques et comment développer des médicaments qui traitent les causes sous-jacentes de la maladie. L'industrie pharmaceutique bien dotée en ressources peut de plus en plus rechercher des alternatives aux médicaments, y compris les neurotechnologies.
Sous-déclaration des résultats : Il a été largement rapporté que de nombreux essais cliniques répertoriés dans ClinicalTrials.gov ne publient jamais leurs résultats dans cette base de données ou dans des revues à comité de lecture. De plus, il existe une tendance connue à publier des résultats positifs mais à ne pas publier de résultats négatifs, incomplets ou non concluants . Dans un domaine émergent comme la neurotechnologie où l'apprentissage est essentiel, la publication des résultats des essais doit être considérée comme une responsabilité morale envers les patients et une responsabilité financière envers les bailleurs de fonds. Les chercheurs ont également proposé de nouvelles conceptions d'études pour acquérir des connaissances auprès de sujets qui répondent au traitement dans des essais autrement « ratés » afin de maximiser les résultats et d'éclairer la conception d'études futures.
Télésanté : les essais cliniques sont souvent menés dans des centres universitaires, mais la capacité de recueillir des données cliniques à distance via des sites Web et des smartphones permet aux chercheurs de capturer des données provenant de sources géographiquement et socio-économiquement diverses, et les patients sont épargnés des inconvénients et des risques potentiels pour la sécurité liés aux déplacements sur de grandes distances. sur de longues périodes. Cependant, les essais cliniques virtuels ont des limites. Certaines procédures telles que l'imagerie sophistiquée ne sont pas disponibles à distance, bien que les participants puissent avoir la possibilité de se rendre dans une clinique locale. De plus, certains appareils mobiles peuvent être trop compliqués pour certains participants, en particulier chez les patients plus âgés ou ceux qui ont des handicaps progressifs.
Numérisation : les modifications du protocole d'essai clinique peuvent entraîner une saisie manuelle des données, ralentir les essais et augmenter les coûts. Des systèmes de données disparates peuvent également créer des inefficacités et des risques de non-conformité. Les promoteurs d'essais cliniques délaissent désormais les processus papier . Avec de meilleurs systèmes de données, les sponsors peuvent recueillir les commentaires des sites et passer moins de temps à coordonner les enquêtes. Ils peuvent distribuer plus rapidement des lettres de sécurité pour informer les sites et les régulateurs en cas d'événements indésirables et obtenir des mises à jour en temps réel sur les patients. Pour les sites, une collaboration rationalisée libère du temps pour la prestation de soins aux patients. En remplaçant les processus manuels et papier par des méthodes numériques, les entreprises peuvent conduire des essais de meilleure qualité, à moindre coût et une plus grande satisfaction des patients.
Remboursement : Les fabricants recherchent généralement une couverture d'assurance pour leurs produits qui est principalement régie par les Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) aux États-Unis. CMS détermine le remboursement en fonction des données obtenues lors d'essais cliniques. Alors que la FDA insiste sur la sécurité et l'efficacité d'un appareil, l'approbation de la FDA ne garantit pas l'accès du patient à un appareil neurologique. Les futurs essais cliniques pourraient de plus en plus s'appuyer sur des résultats de qualité de vie et des études d'efficacité comparative par rapport à d'autres options de traitement pour augmenter la probabilité de remboursement.
Financement public et à but non lucratif
Soutien gouvernemental : Le programme NIH Blueprint MedTech est un incubateur qui vise à accélérer le développement de dispositifs médicaux, en particulier du développement précoce aux premiers essais cliniques sur l'homme. Le programme fournit des fonds et des services, y compris des ressources de planification et des conseils d'experts. Le programme fournit un soutien pour développer des technologies au point où des investissements supplémentaires sont justifiés de la part des partenaires de l'industrie, des investisseurs et du gouvernement. De même, l' initiative Critical Path de la FDA vise également à approuver de nouveaux outils pour le développement de dispositifs médicaux à utiliser dans les essais cliniques, et l' initiative BRAIN et la DARPAinvestir également dans la recherche en neurotechnologie. Le soutien du gouvernement aux essais cliniques pourrait éventuellement se traduire par des économies pour les contribuables.
Philanthropie : Quelques fondations axées sur une indication spécifique ont réussi à faire progresser les technologies dans les essais cliniques, mais une grande partie du domaine de la neurotechnologie a du mal à accéder au financement à des moments charnières de la traduction des dispositifs en études humaines. Le résultat est un goulot d'étranglement des premières études chez l'homme. L'accent philanthropique sur cet obstacle pourrait avoir un impact positif sur le développement de l'appareil. Les essais humains de phase précoce se concentrent sur l'évaluation de l'innocuité et des signaux initiaux d'efficacité, et ils informent sur le raffinement ultérieur du dispositif. De nombreuses études à ce stade nécessitent un soutien financier inférieur pour couvrir la planification des études, le recrutement des sujets et l'expérimentation.
Conclusion
Les essais cliniques sont une étape nécessaire et importante pour obtenir l'approbation réglementaire de nombreuses neurotechnologies en voie de commercialisation. La FDA a des lignes directrices et des voies de plus en plus claires pour soutenir les essais cliniques des neurotechnologies. En outre, il existe un nombre croissant d'exemples réussis d'études de faisabilité à un stade précoce et d'essais pivots à un stade ultérieur. Au fur et à mesure que le domaine mûrit, il y aura de nouvelles opportunités pour accélérer et améliorer le processus d'étude des dispositifs neurotechnologiques.
Le chemin ne sera pas facile. L'acceptation des patients et des médecins, la miniaturisation des appareils, les défis de sécurité, la complexité du cerveau, la saisie et l'analyse des données, l'évolution du paysage du marché et d'autres problèmes doivent être surmontés. Néanmoins, plusieurs procédures autrefois rares et désormais courantes suggèrent que le caractère invasif à lui seul ne doit pas empêcher les implants cérébraux de se propager . Plus de 150 000 personnes ont eu des électrodes implantées pour la stimulation cérébrale profonde afin de contrôler la maladie de Parkinson. Plus de 300 000 personnes ont eu des implants cochléaires pour améliorer l'audition.
Des essais cliniques bien conçus conduiront probablement à de nombreux autres succès de ce type.
Écrit par Marco Sorani , édité par Lars Olsen et Emily Dinh , avec des illustrations de Chelsea Lord .
Marco Sorani travaille dans le domaine biopharmaceutique et est titulaire d'un doctorat en bioinformatique. Il a subi une lésion de la moelle épinière en 1994 et préconise des approches de recherche novatrices.
Lars Olsen est un rédacteur médical réglementaire. Il travaille dans l'industrie pharmaceutique en rédigeant des documents au niveau des soumissions et possède une expérience supplémentaire avec les dispositifs médicaux et la pharmacovigilance.
Emily Dinh est une spécialiste des données qui travaille dans l'industrie des dispositifs médicaux et fait partie d'un laboratoire de neurosciences cognitives computationnelles. Elle est actuellement en train d'obtenir son MS en Intelligence Artificielle.
Chelsea Lord travaille dans les opérations cliniques et travaille actuellement pour une entreprise leader dans les interfaces cerveau-ordinateur. Elle a étudié les neurosciences et s'intéresse au côté IA et apprentissage automatique de la neurotechnologie.