Faire des découvertes : trouver l'anomalie

En cours de sciences, les élèves apprennent souvent à suivre le chemin bien tracé des hypothèses existantes, des efforts de collecte de données en cours et des systèmes modèles établis. Les conseillers, les membres du comité de thèse et les examinateurs de bourses de recherche apprécient certainement cette approche de la science. Cependant, j'ai trouvé qu'il existe un autre moyen qui a un plus grand potentiel pour faire des découvertes transformatrices qui nécessitent de voir sous la surface que tout le monde regarde.

À la fin du film The Matrix, le personnage Neo, joué par Keanu Reeves, acquiert la capacité de voir à travers la simulation de réalité virtuelle dans laquelle presque tout le monde est piégé. Alors qu'il regarde dans un couloir d'un bâtiment abandonné trois agents de la machine qui a asservi l'humanité, Neo voit le sol, les murs, le plafond et les agents eux-mêmes comme un code informatique verdâtre, dansant et scintillant en temps réel. Il a en ce moment acquis la capacité de voir la structure plus profonde de sa réalité. Avec cette perspicacité, il est enfin capable de vaincre les agents, en reprogrammant simplement son ennemi juré, M. Smith, dans l'oubli. Bien que fictive, cette scène illustre une vérité sur le processus de découverte - voir des modèles plus profonds que d'autres négligent est la clé pour faire des percées. Les anomalies peuvent être la lentille à travers laquelle voir ces structures plus profondes.

Certaines des découvertes les plus excitantes de mon laboratoire à Columbia sont venues d'une anomalie initiale. Il y a près de 15 ans, un de mes étudiants et moi essayions de créer un moyen de découvrir systématiquement les mécanismes par lesquels des milliers de médicaments tuent les cellules. Nous savions qu'il existait un inhibiteur chimique appelé ZVAD qui bloquerait les effets des médicaments qui agissent par un processus de mort cellulaire appelé apoptose. Si nous traitions les cellules avec un médicament induisant l'apoptose, alors les cellules mourraient, mais si nous traitions simultanément les cellules avec un tel médicament et le ZVAD, alors les cellules survivraient.

En utilisant cette stratégie, nous avons découvert que nous pouvions classer les médicaments en deux groupes - ceux pour lesquels leur activité destructrice était bloquée par le ZVAD, et ceux pour lesquels leur activité destructrice n'était pas bloquée par le ZVAD.

Au fur et à mesure que nous discutions de cette idée, nous avons réalisé que nous pouvions étendre cette stratégie à des inhibiteurs autres que le ZVAD. Nous avons collecté des dizaines d'inhibiteurs supplémentaires. En classant chaque médicament mortel en utilisant le modèle de réponse des cellules en présence de chacun des inhibiteurs de la mort, nous avons créé une signature unique pour chaque médicament mortel, semblable à une empreinte digitale.

Nous avons constaté que cette méthode d'empreinte digitale était un moyen puissant de classer les médicaments selon leur mécanisme d'action. Par exemple, de nombreux médicaments en usage clinique, comme le Taxol, agissent en perturbant le squelette des microtubules dans les cellules cancéreuses. Nous avons découvert que tous ces médicaments perturbant les microtubules avaient des signatures similaires et qu'un pesticide dont on pensait qu'il agissait par d'autres mécanismes fonctionnait en fait en perturbant le squelette des microtubules. Voici l'article que nous avons publié décrivant cette méthode :

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Nous avons testé des milliers de médicaments à l'aide de ce système et organisé les données résultantes dans un grand arbre montrant différents mécanismes par lesquels les médicaments tuent les cellules. L'arbre a commencé avec son tronc au bas de la page, se divisant à plusieurs reprises en branches plus petites au fur et à mesure de sa migration vers le haut de la page. Alors qu'il y avait de nombreuses branches fines se terminant au sommet, nous pouvions discerner trois grandes parties du tronc. Le tronc gauche représentait les médicaments qui provoquent la nécrose ou la mort cellulaire non régulée. Le tronc central représentait les médicaments qui provoquent l'apoptose. Ces deux troncs représentaient les deux principales formes de mort cellulaire. Mais il y avait un troisième tronc sur la droite, ce qui semblait être une anomalie.

Nous avons remarqué que le troisième tronc contenait l'érastine chimique. Près de neuf ans plus tôt, mon laboratoire avait essayé de trouver un produit chimique qui tuerait sélectivement les cellules cancéreuses contenant l'oncogène RAS en criblant des milliers de produits chimiques pour cette activité. Au fur et à mesure que les résultats étaient sortis de la machine qui détectait le nombre de cellules vivantes dans chaque tube à essai miniature, j'avais examiné les modèles. Rangée après rangée de données de test défilaient sur l'écran de l'ordinateur. Vers la fin de l'analyse, je l'ai vu : un seul produit chimique sur les 20 000 testés qui tuait sélectivement les cellules mutantes RAS. C'était une véritable aiguille dans une botte de foin, et nous avons nommé cet érastin chimique. Une observation curieuse à propos de l'érastine m'est restée à l'esprit : nous avions la preuve que l'érastine n'activait pas l'apoptose. Au-delà de cela, je n'étais pas en mesure de dire à ce moment-là comment l'érastine tuait les cellules.

Nous avons découvert que l'érastine était située sur ce troisième tronc de notre arbre de mort cellulaire. Notre adhésion au potentiel d'érastine a été rendue possible grâce à deux anomalies - l'érastine elle-même tuant grâce à un nouveau mécanisme et voyant un troisième tronc inattendu sur l'arbre de la mort cellulaire. Ces anomalies ont finalement conduit à notre article Cellule de 2012 proposant la ferroptose comme une nouvelle forme de mort cellulaire :

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Depuis, j'ai découvert que la recherche et l'exploitation des anomalies sont un moyen précieux de faire des découvertes transformatrices. Pour tous ceux qui débutent dans la science, je recommande de porter une attention particulière aux données que vous générez qui ne correspondent pas à vos attentes - elles peuvent être la clé d'une percée passionnante.