Comment fonctionnent les gènes BRCA

Grâce à un éditorial du New York Times de 2013, nous connaissons tous la décision d'Angelina Jolie de subir une double mastectomie préventive pour réduire son risque de développer un futur cancer du sein. Ses commentaires francs ont révélé qu'elle avait à la fois de forts antécédents familiaux de la maladie et, sur la base des résultats des tests génétiques, une forme mutée du gène connu sous le nom de BRCA1, qui lui donne 87% de chance de cancer du sein et 50% de chance du cancer de l'ovaire [source : Jolie ]. Face à cette réalité, qui peut être plus ou moins sévère selon les personnes, elle a choisi d'enlever les deux seins avant que les cellules composant ses glandes productrices de lait ne se transforment en cellules cancéreuses voyous capables d'une croissance incontrôlée.

Si l'intervention la protège de cette maladie, comme le suggère la probabilité, elle devra remercier bien des gens : les conseillers en génétique , les chirurgiens et sa famille, bien sûr, pour n'en citer que quelques-uns.

Mary-Claire King ne figure peut-être pas sur cette liste. Professeur de sciences du génome et de génétique médicale à l'Université de Washington, King a aidé à démêler la base génétique du cancer du sein héréditaire. Ses travaux ont d'abord conduit à la découverte de BRCA1 en 1994 puis, un an plus tard, à BRCA2. Les femmes (et les hommes aussi, il s'avère) qui portent des formes mutées de ces gènes sont beaucoup plus susceptibles de développer un certain nombre de cancers, notamment le cancer du sein, des ovaires et de la prostate.

King elle-même désigne souvent un autre VIP – Paul Broca, un pathologiste français qui a proposé pour la première fois dans les années 1860 que le cancer du sein pourrait être héréditaire. L'épouse de Broca souffrait d'un cancer du sein précoce et, lorsqu'il a étudié son arbre généalogique, il a découvert que la maladie pouvait être retracée sur quatre générations. Lorsque King est allée nommer le gène qu'elle avait découvert, elle a voulu l'appeler BROCA pour honorer le Français, mais elle n'avait droit qu'à quatre lettres. Le nom final - BRCA - abrège "Broca" tout en signifiant " br east cancer " et peut-être même Berkeley, en Californie, où King a fait son travail de doctorat [source : Check ].

Nomenclature mise à part, les gènes BRCA représentent une réussite de la génétique moderne, prouvant que les biomarqueurs peuvent prédire de manière fiable la prédisposition d'une personne à développer une maladie ou une affection. Il y a une dizaine d'années, soutenus par le succès du projet du génome humain, les avant-gardistes ont promis une époque où les molécules biologiques présentes dans le corps serviraient d'indicateurs de phénomènes tels que la maladie, l'infection ou l'exposition environnementale. Ces signaleurs conduiraient à l'éradication du cancer et d'autres conditions pernicieuses. Mais une chose amusante s'est produite sur le chemin de l'utopie : les biomarqueurs se sont avérés difficiles à identifier. Et lorsqu'ils l'étaient, les chercheurs ne pouvaient pas développer des tests suffisamment sensibles ou suffisamment rentables pour en faire des outils de diagnostic précieux.

La communauté médicale a donc accueilli à bras ouverts la découverte des gènes BRCA et le développement de tests génétiques fiables pour les identifier chez les individus. Tout cela a conduit au défi suivant : s'assurer que le public comprend ce que sont ces gènes.

1. Les bases du cancer du sein
2. Mutations acquises : cancers HER2 et œstrogènes positifs
3. Les familles de gènes BRCA
4. Principes de base du gène BRCA
5. Recherche de mutations BRCA

Les seins sont des structures étonnantes. Ils sont si uniques dans le règne animal que leur présence définit tout un groupe d'organismes - le mot " mammifère " vient de " mammaire ", qui lui-même vient de " mamma ", le mot latin pour sein, pis ou trayon. Les biologistes classeraient les seins comme des glandes exocrines ou des structures qui sécrètent leurs produits par des conduits vers l'environnement extérieur. Ce n'est pas la même chose que les glandes endocrines , qui sécrètent leurs produits directement dans la circulation sanguine.

Le produit fabriqué à partir de seins, bien sûr, est le lait. Le lait arrive dans le monde extérieur par le mamelon, mais il commence sa vie plus profondément dans le sein, dans des amas de cellules appelées alvéoles. Ces grappes forment des lobules, qui créent eux-mêmes des structures plus grandes appelées lobes. Au fur et à mesure que les alvéoles produisent du lait, le liquide passe à travers de minces tubes - conduits lactifères - qui mènent à des ouvertures dans le mamelon. Le tissu fibreux et la graisse remplissent les espaces entre les lobules et les conduits, et toute la structure repose sur les muscles pectoraux de la poitrine. Un réseau de vaisseaux lymphatiques et de nœuds entoure tout ce tissu et s'étend vers le haut dans l'aisselle.

Chez de nombreuses femmes, ce tissu fonctionne correctement et ne cause jamais de problèmes. Ensuite, cependant, nous verrons ce qui se passe lorsque cela se produit.

Nommer le cancer

Les médecins et les oncologues classent les cancers du sein en fonction de l'endroit où ils se développent. Certains cancers prennent naissance dans les cellules qui tapissent le canal mammaire. Ces soi-disant carcinomes canalaires sont le type de cancer du sein le plus courant, survenant chez 70 % des femmes diagnostiquées avec la maladie [source : Institut national du cancer ]. Les alvéoles constituant les lobules peuvent également abriter des tumeurs cancéreuses. Les carcinomes lobulaires sont beaucoup moins fréquents et ne représentent que 1 % des cas de cancer du sein [source : Institut national du cancer ]. Certaines femmes ont même un mélange de types de cancer canalaire et lobulaire .

Parfois, les cellules qui composent le tissu mammaire peuvent commencer à se développer de manière incontrôlée, évinçant les cellules normales productrices de lait. Au fur et à mesure que ces intimidateurs poussent et bousculent leur chemin, ils forment une masse de tissu connue sous le nom de masse ou tumeur. Si la masse reste contenue et n'envahit pas les lobules environnants ou d'autres parties du corps, elle est classée comme bénigne. Si, cependant, il continue d'envahir le sein environnant et se propage aux ganglions lymphatiques, il est classé comme malin ou cancéreux.

Les scientifiques savent maintenant que le cancer est causé par des dommages à l'ADN - une mutation - dans les gènes qui régulent la croissance et la division cellulaire. De nombreuses mutations surviennent lorsqu'une personne est exposée à certaines conditions environnementales, telles que les radiations. Les cellules mammaires ne sont pas immunisées contre ces mutations acquises (par opposition aux mutations héréditaires). En fait, deux types de cancer du sein se produisent lorsque l'ADN est endommagé par des agents cancérigènes environnementaux ou des virus.

Le premier type affecte la façon dont les hormones , comme les œstrogènes, interagissent avec les cellules mammaires. Au cours du cycle menstruel mensuel d'une femme, les niveaux d'œstrogènes augmentent dans le sein pour préparer les tissus à produire du lait. Les molécules d'œstrogènes se lient aux récepteurs des cellules mammaires, déclenchant la prolifération des cellules. Si une femme ne tombe pas enceinte, toutes ces cellules productrices de lait supplémentaires se détériorent et meurent. Parfois, cependant, ce processus de prolifération peut se détraquer si certaines cellules mammaires abritent de l'ADN endommagé. Lorsque ces cellules compromises reçoivent le signal des œstrogènes, elles se multiplient comme elles le devraient, mais elles ne s'arrêtent pas et ne meurent pas à la fin d'un cycle.

Une autre mutation acquise affecte le gène codant pour une protéine connue sous le nom de récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain , en abrégé HER2 . Normalement, les protéines HER2 à la surface des cellules mammaires répondent aux facteurs de croissance - des substances chimiques qui indiquent à une cellule mammaire comment se développer correctement. Les protéines HER2 reçoivent ces facteurs, puis transportent les instructions à l'intérieur de la cellule. Cependant, si l'ADN du gène HER2 est endommagé, son activité peut atteindre des niveaux dangereux. Il peut produire trop de protéine HER2 et, par conséquent, provoquer une croissance incontrôlée des cellules mammaires.

Ni les cancers œstrogène-positifs ni HER2-positifs ne peuvent être transmis à d'autres membres de la famille car les mutations n'affectent que les cellules mammaires. Ce n'est pas le cas avec le cancer du sein héréditaire. Dans cette forme de la maladie, une mutation est portée dans les spermatozoïdes ou les ovules d'un parent et transmise, lors de la fécondation, à sa progéniture. Ces mutations apparaissent alors dans chaque cellule du corps et prédisposent la personne à développer un cancer. Les scientifiques ont découvert plusieurs gènes liés au cancer du sein héréditaire, notamment les cauchemars acronymes p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 et ATM. Mais les gènes BRCA sont les plus connus et peut-être les plus étudiés. Dans la section suivante, nous examinerons de plus près l'arbre généalogique des gènes BRCA.

Grâce à Watson, Crick et des milliers d'autres, nous en savons beaucoup sur la base chimique de l'hérédité. Au cas où vous l'auriez oublié ou bloqué dans votre mémoire, rappelez-vous que le noyau d'une cellule humaine contient des chromosomes - les structures filiformes transportant toutes nos informations génétiques. Les cellules humaines ont 23 paires de chromosomes, pour un total de 46. Chaque chromosome est constitué d'une double hélice d'ADN portant une séquence linéaire de gènes, enroulée autour de protéines appelées histones. Un gène unique est une séquence distincte de nucléotides, les éléments constitutifs de l'ADN, qui code pour une protéine correspondante.

Alors que les scientifiques se penchaient sur le génome humain , ils ont remarqué que certains gènes partageaient certaines caractéristiques. Soit ils portaient une séquence similaire de nucléotides, soit il s'agissait de gènes dissemblables qui produisaient des protéines capables de participer au même processus cellulaire. Ils ont regroupé ces gènes en familles, puis ont utilisé le système de classification pour prédire la fonction des gènes nouvellement identifiés en fonction de leurs similitudes avec des gènes connus.

Il existe deux gènes BRCA - BRCA1 et BRCA2 - et chacun appartient à une famille différente. BRCA1 appartient à la famille des gènes RNF, qui codent pour des protéines connues sous le nom de protéines à doigt de zinc de type RING. Ces protéines sont ainsi nommées parce que la molécule protéique a des régions qui se replient autour d'un ion zinc et parce que la forme résultante d'une telle région ressemble à un doigt. La forme unique des protéines à doigt de zinc de type RING leur permet de se lier facilement à d'autres molécules, en particulier les protéines et les acides nucléiques. Une fois liés à une autre molécule, ils exercent une action enzymatique qui aide une cellule à maintenir un environnement stable. Certaines de ces activités comprennent la croissance et la division cellulaires, la transduction du signal, la dégradation des protéines et, comme nous le verrons dans la section suivante, la suppression des tumeurs.

Les gènes BRCA2 appartiennent à la famille des gènes FANC. Les gènes de ce groupe produisent un complexe de protéines qui participent à un processus connu sous le nom de voie de l'anémie de Fanconi (FA). Cette voie fonctionne principalement sur la localisation et la réparation des dommages à l'ADN. En particulier, les protéines ciblent des sections d'ADN où les brins opposés de la double hélice ne sont pas correctement liés. Lorsqu'elles trouvent une telle zone, les protéines FANC se lient à l'ADN et reconstruisent les liaisons croisées, permettant à l'ADN de se répliquer et de fonctionner normalement.

De toute évidence, les familles de gènes RNF et FANC jouent un rôle important dans notre maintien en bonne santé . Si quelque chose interfère avec la fonction de ces gènes, cela peut entraîner un certain nombre de maladies. Par exemple, la perturbation des gènes RNF peut entraîner une dystrophie myotonique, caractérisée par une fonte et une perte musculaires progressives. La perturbation des gènes FANC peut entraîner, vous l'avez deviné, une anémie de Fanconi, qui peut provoquer une insuffisance médullaire, des anomalies physiques et des anomalies organiques. Et, bien sûr, les deux familles de gènes jouent un rôle dans certains cancers, dont le cancer du sein.

Ensuite, nous examinerons très spécifiquement BRCA1 et BRCA2 pour comprendre comment ils fonctionnent normalement et comment les mutations des gènes conduisent au cancer du sein.

Mary-Claire King a peut-être voulu honorer Paul Broca en nommant BRCA après lui, mais les généticiens modernes connaissent les gènes par leurs noms officiels : « cancer du sein 1, apparition précoce » et « cancer du sein 2, apparition précoce ». Vous pouvez également entendre "gènes de prédisposition au cancer du sein 1 et 2" ou "cancer du sein héréditaire 1 et 2". Avec des noms aussi similaires, on pourrait penser que les deux gènes résident ensemble sur le même chromosome. Ce n'est pas le cas. L'emplacement exact de BRCA1 est 17q21 ; BRCA2 est 13q12.3. Voici ce que signifient ces chiffres :

Even though BRCA1 and BRCA2 belong to different gene families, they both produce large proteins that participate in tumor suppression when they're working normally. The BRCA1 protein consists of 1,863 amino acids and BRCA2 of 3,418 amino acids [source: van der Groep ]. The BRCA1 protein exerts its tumor suppression effects by collaborating with a number of other proteins to mend breaks in DNA. These BRCA1 protein complexes likely affect several DNA repair processes, including homologous recombination (swapping a sequence of nucleotides with another similar strand of DNA), nucleotide-excision repair (cutting out damaged DNA bases and pasting in new ones) and non-homologous end-joining (stitching a double-strand break back together). The BRCA2 protein also participates in DNA damage control, but appears to be much more limited. Scientists think the BRCA2 protein regulates the activity of a smaller number of companion proteins, including RAD51 and PALB2, to direct homologous recombination of damaged DNA.

Now imagine what would happen if you removed BRCA genes from a cell or threw a monkey wrench into their molecular machinery. Without their associated proteins, several DNA repair processes would cease to function and, over time, as cells were exposed to radiation or chemical agents , more and more defects would accumulate. These mutations would eventually cause cells to go wonky and become cancerous.

This is exactly what happens when BRCA genes become compromised. A mutation to one of the genes scrambles its instruction manual. As a result, the gene no longer has the ability to build correct versions of its related protein. The protein may be abnormally short or may not have the correct sequence of amino acids. These defective proteins can no longer participate in the DNA-repair process, which eventually leads to the proliferation of cells carrying damaged DNA. If these cells line the milk ducts of breast tissue, a lump or tumor, created by a mass of abnormal cells, may develop there. In addition to breast cancer, BRCA mutations can also lead to ovarian cancer, fallopian tube cancer, pancreatic cancer and prostate cancer.

Unfortunately, nature has found lots of ways to disrupt the BRCA genes . To date, scientists have identified more than 1,000 mutations in the BRCA1 gene and more than 800 mutations in the BRCA2 gene [sources: Genetics Home Reference, Genetics Home Reference]. And remember, these defective genes can be passed from one generation to the next, which means people who inherit the mutation carry it with them their whole lives. It sits in their cells, going unnoticed until a cancer develops or until someone takes steps to prevent that from happening. That's where genetic testing comes in.

Learning about BRCA mutations can make anyone anxious. It's easy to think you might be susceptible to cancer because you carry one of the defective genes. In reality, only about 5 to 10 percent of all cases of breast cancer in the United States are due to inherited gene mutations [source: Susan G. Komen for the Cure]. That means almost all breast cancers develop as a result of spontaneous or acquired mutations unrelated to heredity. Most women, therefore, would not benefit from genetic testing .

Comment le sais-tu? Les lignes directrices suivantes peuvent vous aider à décider de poursuivre ou non les tests de dépistage des mutations du gène BRCA. Vous devriez envisager de passer un test si vous répondez à l'un des critères suivants, tels que proposés par Susan G. Komen for the Cure , une organisation à but non lucratif dédiée à l'élimination du cancer du sein par la recherche, la sensibilisation communautaire et le plaidoyer :

Un simple test peut révéler si oui ou non la mutation existe dans vos cellules. Dans la plupart des tests, un technicien prélèvera un échantillon de votre sang. Dans d'autres tests, vous utilisez un rince-bouche. Chaque méthode permet à l'installation de test d'obtenir des cellules - et du matériel génétique - de votre corps. Dans un laboratoire, les scientifiques analysent ce matériel pour rechercher des changements dans les gènes BRCA réels ou dans les protéines codées par ces gènes. Les tests prennent trois ou quatre semaines et peuvent coûter plusieurs centaines ou plusieurs milliers de dollars.

Si vous recevez un résultat de test positif, vous savez que vous avez hérité d'une mutation connue de BRCA1 ou BRCA2. Et avoir une mutation BRCA augmente considérablement votre risque de cancer - jusqu'à 50% de développer un cancer du sein à 50 ans et jusqu'à 87% de développer un cancer du sein à 70 ans [source : Myriad Genetics ]. Un conseiller en génétique peut vous aider à évaluer ce risque et à décider de la marche à suivre. Une option, bien sûr, consiste à maintenir la vigilance avec des mammographies de routine et des examens cliniques des seins, dans le but de détecter un cancer tôt, au moment où il est le plus traitable. Une autre option consiste à prendre des médicaments, comme le tamoxifène, pour réduire le risque de développer un cancer. Et, enfin, vous pouvez suivre l'exemple d'Angelina Jolie et opter pour une chirurgie prophylactique - en enlevant autant que possible les tissus sensibles au cancer.

Il n'y a cependant aucune garantie. Même avec une double mastectomie préventive, le cancer du sein peut encore se développer si la chirurgie n'a pas réussi à retirer tous les tissus à risque. Et pourtant, cette ère moderne de la médecine basée sur la génétique a conduit à une véritable révolution dans la détection et le traitement du cancer du sein, c'est pourquoi, depuis 1990, il y a eu une baisse de 33 % de la mortalité par cancer du sein aux États-Unis [source : Susan G Komen pour la guérison ].

Gènes BRCA chez les hommes

Les hommes développent également un cancer du sein, mais à des taux nettement inférieurs à ceux des femmes. Comme on pouvait s'y attendre, les gènes BRCA jouent un rôle dans cette forme de la maladie. Les scientifiques croient maintenant que le cancer du sein masculin est plus fortement lié aux mutations du gène BRCA2. Le même gène défectueux peut également augmenter le risque de cancer de la prostate et du pancréas. Comme pour les femmes, les hommes qui détectent un cancer du sein et commencent le traitement tôt sont plus susceptibles de survivre à la maladie.

Note de l'auteur : Comment fonctionnent les gènes BRCA

L'histoire du cancer du sein est étonnante à plusieurs niveaux - la science derrière la découverte des gènes BRCA, l'augmentation stupéfiante de la survie et la franchise avec laquelle nous parlons tous de la maladie. Mais ce qui m'étonne encore plus, c'est la complexité scandaleuse de notre machinerie cellulaire, avec la compression et la décompression de l'ADN et l'assemblage de complexes protéiques pour garder notre information génétique intacte et fonctionnelle.

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