Naukowcy szukają przyczyny tajemniczego stanu zapalnego związanego z COVID-19 u dzieci

Podobnie jak większość innych dzieci z COVID, Dante i Michael DeMaino wydawali się nie mieć  żadnych poważnych objawów.

Zarażone w połowie lutego obaj stracili zmysły smaku i węchu. Dante, lat 9, miał niską gorączkę przez jeden dzień. 13-letni Michael miał łaskotanie w gardle - powiedziała ich matka, Michele DeMaino z Danvers w stanie Massachusetts.

Podczas wizyty kontrolnej „pediatra sprawdził ich serca, płuca i wszystko brzmiało idealnie” – powiedział DeMaino.

Potem, pod koniec marca, Dante dostał kolejnej gorączki. Po zbadaniu go lekarz Dantego powiedział, że jego choroba prawdopodobnie „nie ma się czym martwić”, ale powiedział DeMaino, aby zabrał go na pogotowie, jeśli jego gorączka przekroczy 104.

Dwa dni później Dante nadal miał gorączkę, ból głowy i zaczął wymiotować. Jego matka zabrała go na ostry dyżur, gdzie jego gorączka wzrosła do 104,5. W szpitalu oczy Dantego stały się opuchnięte, jego powieki zrobiły się czerwone, ręce zaczęły puchnąć, a na ciele pojawiła się jaskrawoczerwona wysypka.

Personel szpitala zdiagnozował u Dantego  wieloukładowy zespół zapalny u dzieci lub MIS-C, rzadkie, ale zagrażające życiu powikłanie COVID-19, w którym  nadaktywny układ odpornościowy  atakuje organizm dziecka. Objawy — gorączka, ból brzucha, wymioty, biegunka, przekrwione oczy, wysypka i zawroty głowy — zwykle pojawiają się  od dwóch do sześciu tygodni po infekcji, która zwykle jest łagodna lub nawet bezobjawowa .

Ponad  5200  z  6,2 miliona  amerykańskich dzieci, u których zdiagnozowano COVID, rozwinęło MIS-C. Około  80% pacjentów z MIS-C  jest leczonych na oddziałach intensywnej terapii, 20% wymaga wentylacji mechanicznej, a  46 zmarło .

Przez całą pandemię MIS-C postępował zgodnie z przewidywalnym schematem, wysyłając fale dzieci do szpitala  około miesiąca po gwałtownym wzroście COVID . Pediatryczne oddziały intensywnej terapii, które leczyły tysiące młodych pacjentów podczas  fali delta późnym latem,  walczą teraz o uratowanie ostatniej rundy bardzo chorych dzieci.

Południe zostało szczególnie dotknięte. Na  przykład w Szpitalu Dziecięcym Uniwersytetu Medycznego w Południowej Karolinie  lekarze we wrześniu leczyli 37 dzieci z COVID i 9 z MIS-C – to najwyższe miesięczne sumy od początku pandemii.

Lekarze nie mają możliwości zapobiegania MIS-C, ponieważ nadal nie wiedzą dokładnie, co go powoduje, powiedział dr Michael Chang, adiunkt pediatrii w Children's Memorial Hermann Hospital w Houston. Wszystko, co lekarze mogą zrobić, to nakłonić rodziców do szczepienia kwalifikujących się dzieci i otoczyć młodsze dzieci zaszczepionymi osobami.

Biorąc pod uwagę ogromną skalę pandemii,  naukowcy na całym świecie  szukają teraz odpowiedzi.

Chociaż większość dzieci, u których rozwija się MIS-C, była  wcześniej zdrowa, u  80%  rozwijają  się powikłania sercowe . Tętnice wieńcowe Dantego rozszerzyły się, co utrudniło jego sercu pompowanie krwi i dostarczanie składników odżywczych do narządów. Jeśli nie zostanie szybko leczone, dziecko może doznać szoku. U niektórych pacjentów rozwijają  się zaburzenia rytmu serca lub tętniaki , w których ściany tętnic wybrzuszają się i grożą pęknięciem.

„To było traumatyczne” – powiedział DeMaino. „Przez cały czas byłem z nim w szpitalu”.

Takie historie rodzą ważne pytania dotyczące przyczyn MIS-C.

„To ten sam wirus i ta sama rodzina, więc dlaczego jedno dziecko dostaje MIS-C, a drugie nie?” zapytała dr Natasha Halasa z Vanderbilt Institute for Infection, Immunology and Inflammation.

Lekarze stali się lepsi w diagnozowaniu i leczeniu MIS-C; śmiertelność spadła  od początku pandemii z 2,4% do 0,7%. Dorośli mogą również rozwinąć zespół zapalny po COVID-19 , zwany MIS-A; jest jeszcze rzadszy niż MIS-C, a śmiertelność jest siedmiokrotnie wyższa niż u dzieci.

Chociaż MIS-C jest nowy, lekarze mogą go leczyć za pomocą  terapii  stosowanych  od dziesięcioleci, stosowanych w chorobie Kawasaki , zespole pediatrycznym, który również powoduje ogólnoustrojowe zapalenie. Chociaż naukowcy  nigdy nie zidentyfikowali przyczyny  choroby Kawasaki, wielu podejrzewa, że ​​rozwija się ona po infekcji.

Naukowcy z Boston Children's Hospital i innych instytucji szukają wskazówek w genach dzieci.

W  lipcowym badaniu  naukowcy zidentyfikowali rzadkie warianty genetyczne u trojga z 18 badanych dzieci. Co istotne, wszystkie geny są zaangażowane w „usuwanie hamulców” z układu odpornościowego, co może przyczynić się do hiperzapalenia obserwowanego w MIS-C, powiedziała dr Janet Chou, szefowa immunologii klinicznej w Boston Children's, która kierowała badaniem.

Chou przyznaje, że jej badanie – które wykazało warianty genetyczne u zaledwie 17% pacjentów – nie rozwiązuje zagadki. Rodzi to nowe pytania: jeśli te dzieci są genetycznie podatne na problemy z odpornością, dlaczego nie zachorowały poważnie na infekcje we wczesnym dzieciństwie?

Niektórzy badacze twierdzą, że zwiększone wskaźniki MIS-C wśród  mniejszości rasowych i etnicznych  na całym świecie — w  Stanach Zjednoczonych ,  Francji  i  Wielkiej Brytanii  — muszą wynikać z genetyki.

Inni zauważają, że wskaźniki MIS-C odzwierciedlają  wyższe wskaźniki COVID  w tych społecznościach, które były spowodowane czynnikami społeczno-ekonomicznymi, takimi jak warunki pracy i życia wysokiego ryzyka.

„Nie wiem, dlaczego niektóre dzieci to dostają, a inne nie” – powiedział dr Dusan Bogunovic, naukowiec z Icahn School of Medicine w Mount Sinai, który badał  reakcje przeciwciał w MIS-C . „Czy jest to spowodowane genetyką lub narażeniem środowiskowym? Prawda może leżeć gdzieś pośrodku”.

Ukryty wróg i nieszczelne jelita

Większość dzieci z MIS-C ma negatywny wynik testu na COVID, co sugeruje, że organizm usunął już nowego koronawirusa z nosa i górnych dróg oddechowych.

To skłoniło lekarzy do założenia, że ​​MIS-C jest chorobą „postinfekcyjną”, rozwijającą się po „całkowitym zniknięciu wirusa” – powiedział dr Hamid Bassiri, specjalista chorób zakaźnych u dzieci i współdyrektor programu dysregulacji immunologicznej w Szpitalu Dziecięcym im. Filadelfia.

Teraz jednak „pojawiają się dowody na to, że być może tak nie jest” – powiedział Bassiri.

Chou powiedział, że nawet jeśli wirus zniknął z nosa dziecka, może czaić się – i wydalać – gdzie indziej w ciele. To może wyjaśniać, dlaczego objawy pojawiają się tak długo po początkowej infekcji dziecka.

POWIĄZANE WIDEO: Gwiazda Freaks and Geeks, Jerry Messing, mówi, że jest teraz częściowo sparaliżowany po zarażeniu się COVID-19

Dr Lael Yonker zauważył, że u dzieci z MIS-C znacznie częściej rozwijają się  objawy żołądkowo-jelitowe  – takie jak ból brzucha, biegunka i wymioty – niż problemy z oddychaniem często obserwowane w ostrym przebiegu COVID.

U niektórych dzieci z MIS-C ból brzucha był tak silny, że lekarze  błędnie zdiagnozowali  u nich  zapalenie wyrostka robaczkowego ; niektórzy faktycznie przeszli  operację,  zanim ich lekarze zdali sobie sprawę z prawdziwego źródła ich bólu.

Yonker, pulmonolog dziecięcy z MassGeneral Hospital for Children w Bostonie, niedawno znalazł dowody na to, że źródłem tych objawów może być koronawirus, który może  przetrwać w jelitach  przez tygodnie po zniknięciu z przewodów nosowych, powiedział Yonker.

W majowym badaniu opublikowanym w  The Journal of Clinical Investigation , Yonker i jej współpracownicy wykazali, że ponad połowa pacjentów z MIS-C miała materiał genetyczny – zwany RNA – z koronawirusa w kale.

Ciało bardzo szybko rozkłada wirusowe RNA, powiedział Chou, więc jest mało prawdopodobne, aby miesiąc później materiał genetyczny z infekcji COVID nadal można było znaleźć w kale dziecka. Jeśli tak, to najprawdopodobniej dlatego, że koronawirus zadomowił się w narządzie, takim jak jelita.

Chociaż koronawirus może rozwijać się w naszych jelitach, jest okropnym gościem.

Yonker powiedział, że u niektórych dzieci wirus podrażnia błonę śluzową jelit, tworząc mikroskopijne szczeliny, które umożliwiają ucieczkę cząstek wirusa do krwioobiegu.

Badania krwi u dzieci z MIS-C wykazały, że miały wysoki poziom antygenu kolca koronawirusa – ważnego białka, które umożliwia wirusowi wnikanie do ludzkich komórek. Naukowcy poświęcili więcej czasu na badanie antygenu kolczastego niż jakiejkolwiek innej części wirusa; jest celem szczepionek na COVID, a także przeciwciał wytwarzanych naturalnie podczas infekcji.

„Nie widzimy żywego wirusa replikującego się we krwi” – ​​powiedział Yonker. „Ale białka kolczaste odrywają się i wyciekają do krwi”.

Cząsteczki wirusa we krwi mogą powodować problemy daleko wykraczające poza rozstrój żołądka, powiedział Yonker. Możliwe, że pobudzają układ odpornościowy do pracy na najwyższych obrotach.

W swoim  badaniu  Yonker opisuje leczenie krytycznie chorego 17-miesięcznego chłopca, który pomimo standardowego leczenia stawał się coraz bardziej chory. Otrzymała pozwolenie organów regulacyjnych na leczenie go eksperymentalnym lekiem, larazotydem, przeznaczonym do leczenia nieszczelnych jelit. Zadziałało.

Yonker przepisał larazotyd czworgu innym dzieciom, w tym Dantemu, który również otrzymał lek stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Stał się lepszy.

Ale większość dzieci z MIS-C czuje się lepiej, nawet bez eksperymentalnych leków. Bez grupy porównawczej nie ma sposobu, aby wiedzieć, czy larazotyd naprawdę działa. Dlatego Yonker zapisuje 20 dzieci do małego randomizowanego badania klinicznego larazotydu, które dostarczy mocniejszych dowodów.

Zbuntowani Żołnierze

Dr Moshe Arditi nakreślił również powiązania między objawami u dzieci a tym, co może je powodować.

Chociaż pierwsi lekarze, którzy leczyli MIS-C, porównywali go do  choroby Kawasaki  – która również powoduje zaczerwienienie oczu, wysypkę i wysoką gorączkę – Arditi zauważa, że ​​MIS-C bardziej przypomina  zespół wstrząsu toksycznego , stan zagrażający życiu spowodowany przez określone rodzaje  paciorkowca lub bakterie gronkowcowe  uwalniające toksyny do krwi. Oba zespoły powodują wysoką gorączkę, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, dysfunkcję mięśnia sercowego, gwałtowny spadek ciśnienia krwi i  objawy neurologiczne , takie jak ból głowy i dezorientacja.

Wstrząs toksyczny  może wystąpić po porodzie lub infekcji rany, chociaż najbardziej znane przypadki miały miejsce w latach 70. i 80. u kobiet, które używały nieużywanego już tamponu.

Toksyny uwalniane przez te bakterie mogą wywołać masową nadmierną reakcję kluczowych bojowników układu odpornościowego zwanych limfocytami T, które koordynują odpowiedź układu odpornościowego, powiedział Arditi, dyrektor oddziału pediatrycznych chorób zakaźnych w Centrum Medycznym Cedars-Sinai.

Komórki T są niezwykle potężne, więc organizm zwykle aktywuje je w precyzyjny i kontrolowany sposób, powiedział Bassiri. Jedną z najważniejszych lekcji, których limfocyty T muszą się nauczyć, jest namierzenie konkretnych złoczyńców i pozostawienie cywilów w spokoju. W rzeczywistości zdrowy układ odpornościowy zwykle niszczy wiele komórek T, które nie potrafią odróżnić zarazków od zdrowej tkanki, aby zapobiec chorobom autoimmunologicznym.

Arditi powiedział, że w typowej odpowiedzi na obcą substancję – znaną jako antygen – układ odpornościowy aktywuje tylko około 0,01% wszystkich komórek T.

Toksyny wytwarzane przez niektóre wirusy i bakterie wywołujące wstrząs toksyczny zawierają jednak  „superantygeny”,  które omijają normalne mechanizmy obronne organizmu i przyczepiają się bezpośrednio do limfocytów T. To pozwala superantygenom aktywować od 20% do 30% limfocytów T jednocześnie, generując niebezpieczny rój białych krwinek i białek zapalnych zwanych cytokinami, powiedział Arditi.

Ta potężna reakcja zapalna powoduje uszkodzenia w całym ciele, od serca po naczynia krwionośne i nerki.

Chociaż wiele  badań  wykazało, że dzieci z MIS-C mają  mniej limfocytów T ogółem niż normalnie,  zespół Arditi odkrył gwałtowny wzrost podtypu limfocytów T zdolnych do interakcji z superantygenem.

Kilka niezależnych grup badawczych – w tym naukowcy z  Yale School of Medicine ,  National Institutes of Health  i francuskiego  Uniwersytetu w Lyonie  – potwierdziło odkrycia Arditi, sugerując, że coś, najprawdopodobniej superantygen, spowodowało ogromny wzrost tego podtypu limfocytów T.

Chociaż Arditi zaproponował, że części  białka szczytowego koronawirusa  mogą działać jak superantygen, inni naukowcy twierdzą, że superantygen może pochodzić od innych drobnoustrojów, takich jak bakterie.

„Ludzie pilnie szukają teraz źródła superantygenu” – powiedziała dr Carrie Lucas, adiunkt immunobiologii w Yale, której zespół  zidentyfikował zmiany w komórkach odpornościowych i białkach  we krwi dzieci z MIS-C.

Niepewne przyszłości

Miesiąc po tym, jak Dante opuścił szpital, lekarze zbadali jego serce za pomocą echokardiogramu, aby sprawdzić, czy nie ma trwałych uszkodzeń.

Ku uldze matki, jego serce wróciło do normy.

Dziś Dante jest energicznym 10-latkiem, który wznowił grę w hokeja i baseball, pływanie i jazdę na rolkach.

„Wrócił do wszystkich tych zajęć” – powiedział DeMaino, zauważając, że lekarze Dantego ponownie sprawdzili jego serce sześć miesięcy po chorobie i ponownie sprawdzą po roku.

Podobnie jak Dante,  większość innych dzieci, które przeżyły MIS-C,  wydaje się w pełni wyzdrowieć, zgodnie z marcowym  badaniem JAMA .

Tak szybkie wyzdrowienie sugeruje, że problemy sercowo-naczyniowe związane z MIS-C wynikają raczej z „poważnego stanu zapalnego i ostrego stresu” niż z choroby serca, jak twierdzą autorzy badania zatytułowanego  Overcoming COVID-19.

Chociaż dzieci, które przeżyły chorobę Kawasaki, mają  większe ryzyko długotrwałych problemów z sercem , lekarze  nie wiedzą, jak poradzą sobie  osoby, które przeżyły MIS-C.

NIH i  Centers for Disease Control and Prevention  rozpoczęły  kilka długoterminowych badań  w celu zbadania  młodych pacjentów z COVID i osób, które przeżyły . Naukowcy będą badać układ odpornościowy dzieci, aby odkryć wskazówki dotyczące przyczyny MIS-C,  sprawdzać ich serca pod kątem oznak długotrwałego uszkodzenia  i monitorować ich stan zdrowia w miarę upływu czasu.

DeMaino powiedziała, że ​​nadal martwi się o zdrowie Dantego bardziej niż on.

„On nie ma żadnych trosk na świecie” – powiedziała. „Martwiłem się ostatnią wizytą u kardiologa, ale on powiedział:„ Mamo, nie mam żadnych problemów z oddychaniem. Czuję się całkowicie dobrze”.

KHN  (Kaiser Health News) to ogólnokrajowy newsroom, który produkuje dogłębne dziennikarstwo na temat problemów zdrowotnych. Wraz z analizą polityki i sondowaniem, KHN jest jednym z trzech głównych programów operacyjnych w  KFF  (Fundacja Rodziny Kaiser). KFF to fundowana organizacja non-profit dostarczająca narodowi informacje na temat problemów zdrowotnych.