Znowu Fen-Phen? Dlaczego Ozempic i nowe leki odchudzające są różne

Lek Ozempic już po kilku latach obecności na rynku stał się już powszechnie znaną nazwą synonimem odchudzania. Popularność tego leku i podobnych leków wzrosła tak ogromnie i szybko, że jeden z producentów leków zamieścił reklamy , w których zalecał ludziom, aby przestali używać tych produktów, jeśli chcą tylko zrzucić kilka kilogramów.

Jest oczywiste, że leki te rzeczywiście działają , pomagając osobom z otyłością schudnąć średnio znacznie więcej niż sama dieta i ćwiczenia. Wydaje się, że każdy tydzień przynosi nowe odkrycia dotyczące innych potencjalnych korzyści, takich jak zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym lub leczenie uzależnienia od narkotyków.

Jednak dla niektórych osób Ozempic i mu podobni to po prostu najnowsza wersja wyświechtanej przestrogi: środki wspomagające odchudzanie zbyt piękne, aby mogły być prawdziwe, które nieuchronnie okażą się niebezpieczne, a nawet śmiertelne. Być może najbardziej niechlubnym przykładem jest kombinacja leków fen-fen, która została wycofana z rynku pod koniec lat 90. XX wieku, po tym jak stwierdzono, że zwiększa ryzyko poważnych, a nawet zagrażających życiu problemów z sercem. Chociaż z historii fen-fen można wyciągnąć trwałe wnioski, istnieje również kilka istotnych różnic między nią a lekami na otyłość najnowszej generacji.

Fen-fen to skrót od leków fenfluramina i fentermina. Oba leki tłumią apetyt, ale działają na różne sposoby. Fenfluramina zwiększa poziom serotoniny, podczas gdy fentermina przede wszystkim zwiększa poziom noradrenaliny – dwóch neuroprzekaźników, które pełnią wiele ważnych ról, w tym regulację apetytu.

Począwszy od lat pięćdziesiątych XX wieku leki te były oddzielnie zatwierdzane jako krótkotrwałe (kilkutygodniowe) leczenie otyłości. Jednak same w sobie wydawały się jedynie pomagać ludziom schudnąć nieco więcej niż normalnie i powodowały wiele irytujących skutków ubocznych, takich jak zawroty głowy, suchość w ustach i problemy ze snem. W 1979 roku Michael Weintraub, ówczesny profesor farmakologii klinicznej na Uniwersytecie w Rochester, wpadł na pomysł połączenia tych dwóch leków, argumentując, że skoro leki te w różny sposób wpływają na organizm, tłumiąc apetyt, mogą wywołać jeszcze większą reakcję synergistyczną, która może również ograniczyć skutki uboczne, wymagając niższej dawki.

Badania Weintrauba testujące fen-fen na jego otyłych pacjentach zdawały się potwierdzać tę teorię, pokazując , że osoby przyjmujące tę kombinację straciły na wadze więcej i utrzymały większą utratę wagi niż osoby przyjmujące placebo przez okres do czterech lat i pozornie bez większych skutków ubocznych. Publikacja większości tych badań trwała do 1992 roku. Kiedy już tak się stało, inni lekarze wkrótce przyjęli fen-fen jako preferowaną metodę leczenia otyłości.

Do połowy lat 90. rocznie wydawano aż 18 milionów recept na te dwa leki. W 1996 roku producenci fenfluraminy, firma American Home Products, otrzymali zgodę Agencji ds. Żywności i Leków na nieco inną wersję leku, zwaną deksfenfluraminą i sprzedawaną pod nazwą Redux, która również szybko została połączona z fenterminą. Redux był rzekomo ulepszeniem w stosunku do oryginału, chociaż zatwierdzenie złagodziło również zbliżającą się utratę przez firmę wyłączności na fenfluraminę. Jednak już w następnym roku plany te zostały gwałtownie pokrzyżowane.

Na początku 1997 roku 30-letnia Mary Linnen, mieszkanka Massachusetts, zmarła z powodu powikłań nadciśnienia płucnego – powikłań, które według jej rodziny były spowodowane przyjmowaniem fen-fenu zaledwie przez trzy tygodnie. Później tego lata lekarze z Mayo Clinic opublikowali artykuł , w którym stwierdzili związek między stosowaniem fen-fenu u swoich pacjentów a występowaniem chorób zastawek serca i nadciśnienia płucnego. Pięciu z ich pacjentów wymagało operacji naprawy zastawki.

Nadciśnienie płucne, czyli wysokie ciśnienie krwi w tętnicach łączących serce z płucami, zostało wcześniej udokumentowane jako potencjalne rzadkie działanie niepożądane fenfluraminy i podobnych leków, ale odkrycie ryzyka zastawki serca było nowością. We wrześniu tego roku na wniosek FDA firma American Home Products wycofała z rynku zarówno fenfluraminę, jak i deksfenfluraminę.

Podstawową przyczyną tych problemów był podwyższony poziom krążącej serotoniny wywołany fenfluraminą, która może uszkadzać naczynia krwionośne i zastawki serca. Niektóre badania sugerują również , że dodatek fenterminy mógł przyczynić się do zwiększenia poziomu serotoniny w inny sposób, choć nie w takim stopniu jak fenfluramina. To powiedziawszy, sama fentermina nigdy nie była powiązana z żadnym powikłaniem ani nigdy nie była wspominana jako lek na otyłość.

Istnieją ograniczone dane na temat liczby osób, które mogły zostać skrzywdzone przez fen-fen. Jednak badanie przeprowadzone w 2000 roku na ponad 1000 pacjentów wykazało , że u 8,8% osób, które przyjmowały tę kombinację leków, w porównaniu z 3,6% w grupie kontrolnej, zdiagnozowano później co najmniej łagodną chorobę zastawek serca, przy czym ryzyko to rosło im dłużej przyjmowali leki. . A po wycofaniu swoich leków firma American Home Products zapłaci miliardy w celu rozstrzygnięcia pozwów wniesionych przeciwko niej przez tysiące byłych pacjentów z fen-fenem, w tym rodzinę Mary Linnen .

Choć kryzys spowodowany fen-fenem był poważny, niewiele ma wspólnego ta kombinacja leków z najnowszymi lekami na otyłość dostępnymi na rynku, semaglutydem firmy Novo Nordisk i tirzepatidem firmy Eli Lilly. Po pierwsze, terapie działają inaczej: semaglutyd i tyrzepatid należą do klasy leków zwanych inkretynami , które naśladują hormony ważne dla regulacji naszego głodu i metabolizmu. Ta klasa leków od dawna stosowana jest w leczeniu cukrzycy typu 2, pomagając w bezpieczny sposób zwiększyć produkcję insuliny, która może utrzymać pod kontrolą wysoki poziom cukru we krwi, a pierwszy produkt tego rodzaju (eksenatyd) został zatwierdzony w 2005 roku.

Z biegiem czasu naukowcom udało się stworzyć trwalsze naśladownictwo tych hormonów, co doprowadziło do opracowania semaglutydu i tyrzepatidu przyjmowanych raz w tygodniu. Semaglutyd naśladuje GLP-1, podczas gdy tyrzepatid naśladuje GLP-1 i hormon GIP. Obydwa leki zostały pierwotnie zatwierdzone do leczenia cukrzycy typu 2, a później do leczenia otyłości, przy czym semaglutyd sprzedawany był pod nazwami Ozempic i Wegovy, a tyrzepatid pod nazwami Mounjaro i Zepbound.

Komórki reagujące na te hormony znajdują się zarówno w jelitach, jak i mózgu. Uważa się, że inkretyny tłumią apetyt nie tylko poprzez fizyczny wpływ na przewód pokarmowy, na przykład spowalniając trawienie, ale także poprzez interakcję z komórkami mózgowymi. W rezultacie ludzie muszą jeść mniej, aby czuć się syci i ogólnie mieć mniejszą ochotę na jedzenie.

Inną różnicą między fen-fenem a inkretynami jest sposób, w jaki produkty te dotarły do ​​społeczeństwa. Chociaż połówki fen-fenu zostały zatwierdzone osobno w leczeniu otyłości, sama kombinacja leków nigdy nie została zatwierdzona, a lekarze przepisywali ją niezgodnie z zaleceniami. Oznaczało to, że fen-fen nigdy nie przeszedł szeroko zakrojonego procesu badań klinicznych, jak większość leków dostępnych obecnie na rynku, w tym semaglutyd i tirzepatid. W pierwotnym badaniu z 1992 r., które zapoczątkowało popularność fen-fenu, wzięło udział 121 pacjentów; dla kontrastu, w badaniach klinicznych III fazy dotyczących stosowania semaglutydu i tyrzepatidu w leczeniu otyłości uczestniczyły tysiące pacjentów, podobnie jak w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2.

Badania kliniczne na dużą skalę nie są jedynym wiarygodnym dowodem bezpieczeństwa leku, a inkretyny z pewnością mają swoje własne skutki uboczne. Wiadomo, że często powodują objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak na przykład nudności, wymioty i biegunka, chociaż objawy te wydają się z czasem ustępować. Ale po prostu mamy o wiele więcej danych na temat tych leków niż kiedykolwiek na temat fen-fenu, począwszy od najwcześniejszych GLP-1 z połowy XXI wieku. I obecnie dane zdecydowanie przemawiają na ich korzyść.

Badania wykazały, że najnowsze leki nie tylko skutecznie pomagają osobom otyłym w utracie znacznej masy ciała (od 15% do ponad 20% masy ciała w ciągu roku), ale także wydają się zmniejszać ryzyko chorób serca i nerek u osób o podwyższonym ryzyku wystąpienia chorób serca i nerek. ich. Niedawno FDA formalnie zatwierdziła Wegovy jako lek zapobiegający dalszym zawałom serca i udarom mózgu u osób otyłych z istniejącą chorobą układu krążenia. Niektóre wczesne badania sugerują również, że GLP-1 mogą zmniejszać głód związany z opioidami i alkoholem , a nawet mogą mieć działanie przeciwdepresyjne.

„Uważam, że ogólnie korzyści w zakresie kontroli glukozy, masy ciała, ochrony układu sercowo-naczyniowego i nerek rozwiewają wszelkie obawy dotyczące długotrwałego stosowania tych leków” – Guillermo Umpierrez, profesor medycyny na oddziale endokrynologii Uniwersytetu Wrocławskiego Szkoła Medyczna Uniwersytetu Emory, powiedział Gizmodo.

Nie oznacza to, że GLP-1 nie mają wad. Pomijając znane i często nieprzyjemne objawy żołądkowe, na podstawie danych na zwierzętach istnieją spekulacje, że leki te mogą zwiększać ryzyko rzadkiej postaci raka tarczycy. Chociaż ryzyko to nie zostało potwierdzone w badaniach na ludziach – a niedawne badanie Skandynawów nie znalazło dowodów na związek – GLP-1 nadal nie jest zalecany osobom, u których w rodzinie występował ten nowotwór. I podobnie jak fen-fen, wydaje się, że odkrywamy nowe potencjalne skutki uboczne stosowania GLP-1 w związku z ich nowo odkrytą popularnością wśród opinii publicznej.

Niektórzy pacjenci i lekarze zgłaszali prawdopodobne rzadkie, ale poważne powikłania, takie jak gastropareza (paraliż żołądka), zapalenie trzustki i niedrożność jelit (niedrożność jelit) po przyjęciu tych leków. We wrześniu ubiegłego roku FDA uznała raporty za wystarczająco wiarygodne, aby zaktualizować etykiety leków Wegovy i Ozempic, dodając wzmiankę o możliwym ryzyku niedrożności jelit, chociaż nie potwierdziła tego jako ustalonego efektu ubocznego. Agencje ds. zdrowia również rozpoczęły badanie możliwego związku między stosowaniem GLP-1 a zwiększoną liczbą myśli samobójczych, chociaż na początku tego roku FDA poinformowała , że ​​nie znalazła mocnych dowodów na ten związek, a szeroko zakrojone badanie UE doprowadziło do podobnych wniosków. Dramatyczna utrata masy ciała, jakiej doświadczają pacjenci, może również powodować dużą utratę beztłuszczowej masy mięśniowej, co może zwiększać ryzyko innych problemów zdrowotnych. Chociaż nadal nie jest jasne , czy leki te powodują większą utratę mięśni niż jakakolwiek inna forma utraty wagi, niektóre firmy farmaceutyczne już próbują znaleźć sposoby, aby temu przeciwdziałać.

Nie każda konsekwencja związana z pojawieniem się GLP-1 ma charakter medyczny. Problemy z produkcją i wysoki popyt doprowadziły do ​​powtarzających się niedoborów semaglutydu i tyrzepatidu, a wielu lekarzy przepisuje te leki przeciwcukrzycowe poza wskazaniami rejestracyjnymi w celu utraty wagi. W rezultacie część osób chorych na cukrzycę została przestawiona na inne, prawdopodobnie mniej skuteczne leki.

Brak podaży, słaba ochrona ubezpieczeniowa i wysokie ceny katalogowe (ponad 1000 dolarów miesięcznie bez ubezpieczenia) tych leków również doprowadziły do ​​powstania szarej i czarnej strefy , na której obecnie w widocznym miejscu reklamuje się ich złożone i podrabiane wersje. Chociaż te wersje mogą być z góry tańsze, nie dają gwarancji bezpieczeństwa ani skuteczności. Niektóre osoby trafiły do ​​szpitala w wyniku przyjmowania produktów fałszywie oznaczonych jako zawierające semaglutyd, podczas gdy inne osoby, które nie są otyłe, ale przyjmują GLP-1 w celu szybkiego schudnięcia, mogą narażać się na niebezpieczeństwo. A niektórzy pacjenci, którym te leki zgodnie z prawem mogłyby pomóc, nie zareagują na nie lub nie będą w stanie tolerować skutków ubocznych.

Być może kluczową lekcją płynącą z kryzysu fen-fenowego jest to, że każda zatwierdzona metoda leczenia, niezależnie od tego, jak cudowna może się wydawać na pierwszy rzut oka, wiąże się z ryzykiem. Lekarze, organy regulacyjne i społeczeństwo odgrywają rolę w czuwaniu i upewnianiu się, że ryzyko związane z lekiem nie przewyższa korzyści dla potencjalnej populacji przyjmujących go pacjentów. Idealnie byłoby, gdyby tak się stało, agencje takie jak FDA mogą podjąć działania, aby temu zaradzić, na przykład poprzez wycofanie leku z rynku.

„Tak jak mówimy każdemu pacjentowi, przepisując leki, nie ma nic, co przepisalibyśmy, co nie mogłoby powodować działań niepożądanych. Być może niektóre z tych działań niepożądanych nie zostały jeszcze opisane” – powiedziała Gizmodo Heidi Connolly, kardiolog z Mayo Clinic, która jako jedna z pierwszych lekarzy odkryła związek między fen-fenem a chorobą zastawek serca. „Dlatego uważam, że bardzo ważne jest, aby zwracać uwagę na wszelkie stosowane leki i obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych”.

Jednak równowaga między ryzykiem a korzyścią jest często skomplikowana i nawet niegdyś złoczyńcy, tacy jak fenfluramina, można wykupić w odpowiednich okolicznościach. Choć w latach 90. XX wieku fenowi poświęcono wiele uwagi ze względu na jego działanie odchudzające, niektórzy lekarze zaczęli zauważać, że skutecznie łagodzi on także niektóre rodzaje napadów padaczkowych u dzieci . Zajęłoby to dziesięciolecia i kilka badań klinicznych, ale w 2020 r. FDA i europejskie organy regulacyjne ds. zdrowia zatwierdziły wersję torfowiska jako lek na napady związane z zespołem Dravet – rzadką i ciężką postacią padaczki rozpoczynającą się we wczesnym dzieciństwie; w 2022 r. został ponownie zatwierdzony do leczenia napadów związanych z podobnym zespołem Lennoxa-Gastauta.

Lek zawiera obecnie wyraźne ostrzeżenie o jego powiązaniu z chorobami zastawek serca i nadciśnieniem płucnym, a dzieci muszą regularnie poddawać się badaniom w celu monitorowania tych powikłań. Ale dla tych pacjentów, którzy zwykle nie reagują na inne leki, fen po raz kolejny stał się opłacalny. To samo, przynajmniej na razie, można powiedzieć o osobach przyjmujących najnowsze leki na otyłość zgodnie z przeznaczeniem.