Dokonywanie odkryć: znajdź anomalię

Na lekcjach przedmiotów ścisłych uczniowie często uczą się podążać wydeptaną ścieżką istniejących hipotez, ciągłych wysiłków w zakresie gromadzenia danych i ustalonych systemów modelowych. Doradcy, członkowie komisji dyplomowych i recenzenci grantów stypendialnych z pewnością cenią sobie takie podejście do uprawiania nauki. Jednak odkryłem, że istnieje inny sposób, który ma większy potencjał dokonywania przełomowych odkryć, które wymagają zajrzenia pod powierzchnię, na którą patrzą wszyscy inni.

Pod koniec filmu Matrix, postać Neo, grana przez Keanu Reevesa, zyskuje zdolność widzenia przez symulację rzeczywistości wirtualnej, w której uwięzieni są prawie wszyscy inni. Spoglądając korytarzem w opuszczonym budynku na trzech agentów maszyny, która zniewoliła ludzkość, Neo widzi podłogę, ściany, sufit i samych agentów jako zielonkawo świecący kod komputerowy, tańczący i migoczący w czasie rzeczywistym. W tym momencie zyskał zdolność dostrzegania głębszej struktury swojej rzeczywistości. Dzięki temu wglądowi jest w końcu w stanie pokonać agentów, po prostu przeprogramowując swojego nemezis, pana Smitha, w zapomnienie. Ta scena, choć fikcyjna, ilustruje prawdę o procesie odkrywania — dostrzeżenie głębszych wzorców, które inni przeoczają, jest kluczem do dokonania przełomu. Anomalie mogą być soczewkami, przez które można zobaczyć te głębsze struktury.

Niektóre z najbardziej ekscytujących odkryć w moim laboratorium w Columbii pochodzą z początkowej anomalii. Prawie 15 lat temu wraz z jednym z moich studentów próbowaliśmy stworzyć sposób na systematyczne odkrywanie mechanizmów, dzięki którym tysiące leków zabijają komórki. Wiedzieliśmy, że istnieje dostępny chemiczny inhibitor o nazwie ZVAD, który blokowałby działanie leków działających poprzez proces śmierci komórki znany jako apoptoza. Gdybyśmy potraktowali komórki lekiem indukującym apoptozę, wówczas komórki umarłyby, ale gdybyśmy jednocześnie potraktowali komórki takim lekiem i ZVAD, komórki przeżyłyby.

Korzystając z tej strategii, odkryliśmy, że możemy podzielić narkotyki na dwie grupy – te, dla których ich aktywność zabijania została zablokowana przez ZVAD i te, dla których ich aktywność zabijania nie została zablokowana przez ZVAD.

Gdy dalej omawialiśmy ten pomysł, zdaliśmy sobie sprawę, że możemy rozszerzyć tę strategię na inhibitory inne niż ZVAD. Zebraliśmy dziesiątki dodatkowych inhibitorów. Klasyfikując każdy śmiercionośny lek na podstawie wzorca reakcji komórek na obecność każdego z inhibitorów śmierci, stworzyliśmy unikalną sygnaturę dla każdego śmiercionośnego leku, podobną do odcisku palca.

Odkryliśmy, że ta metoda odcisków palców była skutecznym sposobem klasyfikowania leków według ich mechanizmu działania. Na przykład liczne leki stosowane w praktyce klinicznej, takie jak Taxol, działają poprzez rozrywanie szkieletu mikrotubul w komórkach nowotworowych. Odkryliśmy, że wszystkie te leki zaburzające mikrotubule miały podobne sygnatury i że pestycyd, o którym sądzono, że działa poprzez inne mechanizmy, w rzeczywistości działał poprzez rozrywanie szkieletu mikrotubul. Oto opublikowany przez nas artykuł opisujący tę metodę:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Przetestowaliśmy tysiące leków za pomocą tego systemu i zorganizowaliśmy uzyskane dane w duże drzewo pokazujące różne mechanizmy, za pomocą których leki zabijają komórki. Drzewo rozpoczęło się od pnia na dole strony, dzieląc się wielokrotnie na mniejsze gałęzie podczas migracji w górę strony. Chociaż na szczycie było wiele cienkich gałęzi, mogliśmy dostrzec trzy duże części pnia. Lewy pień reprezentował leki powodujące martwicę lub nieuregulowaną śmierć komórki. Środkowy pień reprezentował leki powodujące apoptozę. Te dwa pnie reprezentowały dwie główne formy śmierci komórkowej. Ale był trzeci pień po prawej stronie, co wydawało się anomalią.

Zauważyliśmy, że trzeci pień zawiera chemiczną erastynę. Prawie dziewięć lat wcześniej moje laboratorium próbowało znaleźć substancję chemiczną, która selektywnie zabijałaby komórki rakowe zawierające onkogen RAS, badając tysiące substancji chemicznych pod kątem tej aktywności. Gdy wyniki zjechały z maszyny, która wykrywała liczbę żywych komórek w każdej miniaturowej probówce, zbadałem wzory. Wiersz za rzędem danych testowych pojawiał się na ekranie komputera. Pod koniec analizy zobaczyłem to: tylko jedna substancja chemiczna z 20 000 testowanych, która selektywnie zabijała zmutowane komórki RAS. To była prawdziwa igła w stogu siana i nazwaliśmy tę substancję chemiczną erastyną. Utkwiła mi w pamięci jedna ciekawa obserwacja dotycząca erastyny: mieliśmy dowody na to, że erastyna nie aktywuje apoptozy. Poza tym nie byłem wtedy w stanie powiedzieć, w jaki sposób erastin zabija komórki.

Odkryliśmy, że erastyna znajdowała się na tym trzecim pniu naszego drzewa śmierci komórkowej. Nasze wykorzystanie potencjału erastyny ​​było możliwe dzięki dwóm anomaliom — samomu erastynowi zabijającemu za pomocą nowego mechanizmu i zobaczeniu nieoczekiwanego trzeciego pnia na drzewie śmierci komórkowej. Te anomalie ostatecznie doprowadziły do ​​​​naszego artykułu Cell z 2012 r., W którym zaproponowano ferroptozę jako nową formę śmierci komórki:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Od tamtego czasu odkryłem, że poszukiwanie i wykorzystywanie anomalii to cenny sposób na dokonywanie przełomowych odkryć. Każdemu, kto zaczyna przygodę z nauką, polecam zwrócenie szczególnej uwagi na dane, które generujesz, a które nie spełniają Twoich oczekiwań — w tym może być klucz do ekscytującego przełomu.