W niedawnym badaniu naukowcy wszczepili układ wieloelektrodowy do mózgu pacjenta po udarze z porażeniem i niezdolnością do mówienia. Rejestrowali aktywność kory mózgowej, gdy osoba próbowała mówić. Korzystając z modeli obliczeniowych, byli w stanie dekodować pełne zdania w czasie rzeczywistym, gdy uczestnik próbował je wypowiedzieć. Badania kliniczne, takie jak to, mają potencjał radykalnej poprawy jakości życia osób cierpiących na wyniszczające schorzenia i są wczesnym krokiem w procesie opracowywania i komercjalizacji nowych neurotechnologii.

W tym samym roku, w którym opublikowano badanie jednej osoby na tym wczesnym etapie, kilka innych urządzeń odniosło sukces na przeciwległym końcu spektrum: uzyskało pełną aprobatę Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). Obejmowały one monitor napadów oparty na elektromiografii , zdalny neurostymulator do leczenia migreny , stymulator rdzenia kręgowego do leczenia przewlekłego bólu , głęboki stymulator mózgu do leczenia drżenia i choroby Parkinsona oraz skupione ultradźwięki, również do leczenia choroby Parkinsona .

W jaki sposób te urządzenia dotarły do ​​mety i, bardziej ogólnie, jaki jest proces badań klinicznych, który musi przejść wiele neurotechnologii i innych urządzeń medycznych, aby uzyskać zgodę organów regulacyjnych? W niniejszym artykule przedstawiamy zarys tego procesu, omawiamy kilka głośnych przykładów oraz przedstawiamy wyzwania i możliwości prowadzenia badań klinicznych w neurotechnice.

Podkład do badań klinicznych

Badania kliniczne to badania naukowektóre oceniają skuteczność i bezpieczeństwo produktu medycznego w celu uzasadnienia jego stosowania u ludzi. Testy kliniczne urządzeń medycznych mogą obejmować wiele rodzajów dowodów naukowych, takich jak badania z randomizacją, badania bez dopasowanych grup kontrolnych oraz dobrze udokumentowane historie przypadków. FDA potrzebuje dowodów, że projekt badania klinicznego jest naukowo uzasadniony i że potencjalne korzyści dla pacjentów przewyższają potencjalne ryzyko. Rozpoczęcie badania klinicznego wymaga zgody organów regulacyjnych, a producenci muszą wziąć pod uwagę szereg czynników, w tym odpowiedni dobór pacjentów, schemat leczenia, powiązane procedury chirurgiczne i opiekę, jasne wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa, plan analizy statystycznej oraz plan działań niepożądanych związanych z bezpieczeństwem. Szczególnie,

Podobnie jak wszystkie produkty medyczne w Stanach Zjednoczonych, urządzenia neurotechnologiczne są regulowane przez FDA . W ramach FDA Centrum Urządzeń i Zdrowia Radiologicznego (CDRH) jest odpowiedzialne za przegląd urządzeń, które są uważane za urządzenia średniego i wysokiego ryzyka. Wczesnym krokiem w procesie przeglądu są testy „pierwsze u ludzi”, które wymagają od badaczy uzyskania zwolnienia dotyczącego urządzeń badawczych (IDE). Ten krok angażuje FDA w dyskusje na temat bezpieczeństwa i zapewnia ścieżkę badań na ludziach. Wyniki wczesnych badań będą dyktować odpowiednią ścieżkę regulacyjną, która uwzględnia potencjalne ryzyko, podobieństwo nowego urządzenia do innych już zatwierdzonych oraz liczbę osób z chorobą, którą urządzenie ma leczyć.

Program Neurologii w CDRH pomaga zapewnić pacjentom dostęp do innowacyjnych, bezpiecznych i skutecznych neurotechnologii. Przestrzeń na urządzenia neurologiczne szybko rośnie, szczególnie w urządzeniach chirurgicznych. Kliniczne urządzenia neurologiczne są poddawane szczegółowej analizie pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności, ale CDRH opublikowało doskonałe zasoby opisujące ocenę ryzyka, ścieżki regulacyjne, zaangażowanie społeczne i strukturę organizacyjną.

FDA wydała również nowe wytyczne dotyczące regulacji technologii interfejsu mózg-komputer (BCI). Wytyczne mają pomóc startupom w poruszaniu się po procesie badań klinicznych. W rzeczywistości niedawne pojawienie się wielu startupów mogło skłonić FDA do wydania wytycznych , ponieważ częścią misji agencji jest zapewnienie szybkiego i bezpiecznego wprowadzania urządzeń na rynek. Wytyczne zawierają zalecenia dotyczące badań nieklinicznych oraz projektowania wykonalności i kluczowych badań klinicznych dla wszczepionych urządzeń BCI .

Warto zauważyć, że obecne podejścia do generowania dowodów badawczych dla neurotechnologii nadal często opierają się na praktykach badań klinicznych zaprojektowanych dla farmaceutyków. Jednak niektórzy twierdzą, że te podejścia nie nadają się do interwencji opartych na technologii. Opowiadają się za alternatywnymi podejściami do generowania dowodów. Na przykład ramy przyspieszonego i systematycznego rozwoju interwencji i badań ewaluacyjnych opartych na technologii (FASTER) opierają się na procesach i koncepcjach projektowania innowacji. W przypadku urządzeń badania kliniczne można czasami przeprowadzić z zaledwie garstką pacjentów w przypadku prób wykonalności i zaledwie kilkuset w przypadku badań kluczowych.

Najnowsze nagłówki

Krajobraz badań klinicznych jest ogromny. ClinicalTrials.gov informuje , że od marca 2023 r. w ich bazie danych znajduje się ponad 46 000 zarejestrowanych badań urządzeń. WIKISTIM , baza danych podstawowych danych klinicznych i eksperymentalnych opisywanych w literaturze dotyczącej neuromodulacji, obejmuje ponad 7000 badań głębokiej stymulacji mózgu i ponad 3000 badań stymulacji rdzenia kręgowego. Niemniej jednak warto zwrócić uwagę na kilka ostatnich badań neurotechnologicznych.

Wstępne próby wykonalności

Próby wykonalności to badania potwierdzające słuszność koncepcji, mające na celu ustalenie bezpieczeństwa u ludzi i wstępne dowody skuteczności. Prawie dwie dekady po tym, jak NeuroPort Array uzyskał pierwszą aprobatę FDA dla wszczepionego panelu elektrod do wysyłania sygnałów mózgowych do komputera, najnowszym BCI Blackrock Neurotech jest system MoveAgain, który wykrywa sygnały z mózgu sparaliżowanych pacjentów i dekoduje ich zamiar kontrolowania komputerów i inne urządzenia. BCI opiera się na istniejącej technologii macierzy elektrod Blackrock.

Blackrock będzie konkurować z Synchronem, neurotechnologicznym startupem, który jako pierwszy otrzyma zgodę na wszczepienie BCI. FDA udzieliła zgody firmie Synchronprzeprowadzić próbę wykonalności w celu przetestowania implantu neuronowego u pacjentów z paraliżem. Urządzenie Stentrode firmy Synchron może umożliwić leczenie różnych schorzeń, od choroby Parkinsona po paraliż. Urządzenie Stentrode jest wprowadzane do żyły szyjnej i kierowane do mózgu w celu zebrania sygnałów neurologicznych, które są następnie wykorzystywane do sterowania komputerem. Urządzenie jest określane jako małoinwazyjne i opiera się na stentach i innych urządzeniach do leczenia chorób sercowo-naczyniowych. Ich dyrektor generalny niedawno opisał drogę do zatwierdzenia, w tym studium wykonalności, badanie kluczowe i zatwierdzenie do wprowadzenia na rynek. W przyszłości mogą rozszerzyć się na inne wskazania, w tym epilepsję, depresję, zaburzenia snu i ruchu.

Neuralink , jedna z firm Elona Muska, również planuje przyszłe badania kliniczne swoich urządzeń i utworzyła rejestr pacjentów. Jednak obecnie nie mają żadnych badań klinicznych dostępnych do rejestracji.

Kluczowe próby

Kluczowe próby to badania mające na celu ustalenie ostatecznych dowodów skuteczności. We wrześniu 2022 r. firma ONWARD Medical ogłosiła rozpoczęcie kluczowego badania klinicznegoocena technologii stymulacji rdzenia kręgowego w celu przywrócenia funkcji u osób z niepełnosprawnością ruchową osiągnęła swój główny punkt końcowy. Wyniki przygotowują je do przedłożenia regulacyjnego i wprowadzenia na rynek. Prospektywne, jednoramienne badanie oceniało bezpieczeństwo i skuteczność nieinwazyjnego urządzenia do leczenia deficytów czynnościowych kończyn górnych u osób z przewlekłym porażeniem wszystkich czterech kończyn. W badaniu wzięło udział 65 osób w 14 ośrodkach medycznych w USA, Europie i Kanadzie. Przeprowadzono szereg ocen na początku badania, a następnie co miesiąc w celu wykrycia zmian funkcji czuciowych i motorycznych. Niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo danych orzekła o bezpiecznym przeprowadzeniu badania.

Długoterminowe badania bezpieczeństwa

Długoterminowe badania bezpieczeństwa są często dłuższymi badaniami z udziałem większej liczby pacjentów w celu śledzenia zarówno częstych, jak i rzadkich działań niepożądanych. Potrzebne są długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa, ponieważ urządzenia neurotechnologiczne są coraz częściej stosowane u młodszych pacjentów przez dłuższy czas. Ostatnie wyniki badania BrainGate , największego i najdłużej trwającego badania klinicznego wszczepionego BCI, wskazują, że bezpieczeństwo wszczepionych czujników mózgowych w badaniu jest podobne do innych chronicznie wszczepianych urządzeń neurologicznych, takich jak głębokie stymulatory mózgu. Badanie kliniczne BrainGate jest prowadzone przez konsorcjum pracujące nad opracowaniem BCI dla osób dotkniętych paraliżem. W raporcie przeanalizowano dane 14 osób dorosłych z urazami rdzenia kręgowego, udarem pnia mózgu lub ALS, które brały udział w badaniu w latach 2004-2021.

Badania ekspansji etykiet

Próby rozszerzania etykiety są często przeprowadzane dla urządzeń, które zostały już zatwierdzone dla określonego schorzenia lub populacji pacjentów, z zamiarem zidentyfikowania dodatkowych schorzeń lub populacji, które mogą odnieść korzyści. Ten rodzaj próby może również prowadzić do większych przychodów dla sponsora. Firma Medtronic przeprowadziła badanie kliniczne na 251 pacjentach, które skłoniło FDA do zatwierdzenia terapii głębokiej stymulacji mózgu dla osób z wcześniejszą chorobą. W odpowiedzi pojawił się komentarz , w którym pojawiły się pytania dotyczące zagrożeń dla bezpieczeństwa i kosztów opieki zdrowotnej.

Wyzwania i możliwości

W szybko rozwijającej się dziedzinie neurotechnologicznych badań klinicznych istnieje wiele tematów, które będą interesujące zarówno dla przypadkowego obserwatora, jak i doświadczonego praktyka. Tematy te obejmują wschodzące i ugruntowane firmy, a także organizacje publiczne i non-profit.

Powstające firmy

Tłumaczenie badań : Wiele zaawansowanych badań naukowych prowadzi się na zwierzętach, ale prowadzenie badań naukowych na ludziach jest trudniejsze ze względów regulacyjnych i ponieważ są one bardziej złożone. Nawet jeśli dokonuje się przełomów u ludzi, trudno je przełożyć na praktykę kliniczną. Inkubatory przedsiębiorczości istnieją, ponieważ wyprowadzenie neurotechnologii z laboratorium do praktyki klinicznej może być trudne. Obiecujące pomysły muszą pokonać kilka „dolin śmierci”, w tym długie okresy zwrotu dla inwestorów, wymagającą technologię i potrzebę multidyscyplinarnej wiedzy, aby wprowadzić urządzenia na rynek.

Usprawnione badania : Znaczna część kosztów i czasu opracowywania urządzeń neurotechnologicznych wynika z procesu badań klinicznych, który może kosztować dostawców od 30 000 do 50 000 USD na pacjenta. Na Forum Liderów Neurotech w 2014 r. jeden z prelegentów zauważył, że potrzeba było ponad 100 milionów dolarów i 10 lat, aby uruchomić nową firmę zajmującą się wszczepialną neuromodulacją. Dostawcy neurotechnologii mogą zrobić więcej, aby usprawnić badania kliniczne, w tym wybrać najbardziej prawdopodobnych uczestników badania, aby osiągnąć kliniczne punkty końcowe.

Dyscyplina start-upu : w przypadku firm neurotechnologicznych strategia badań klinicznych może zależeć od ogólnej strategii firmy, niezależnie od tego, czy może to być przejęcie, pierwsza oferta publiczna (IPO), czy budowanie zrównoważonego biznesu i linii produktów. Firmy rozpoczynające działalność mogą ulec pokusie, aby spróbować zrobić zbyt wiele, ale próba opracowania wielu produktów jednocześnie może doprowadzić do niepowodzenia lub bankructwa.

Rynek bezpośredni dla konsumentów : niektóre urządzenia neurotechnologiczne niskiego ryzyka mają na celu zajęcie się ogólnymi objawami, a nie leczeniem konkretnego zaburzenia. Jeśli nie twierdzą, że leczą chorobę medyczną, urządzenia te pozostają poza zakresem kompetencji FDA . FDA klasyfikuje te produkty jako promujące zdrowy styl życia niezwiązany z diagnozą lub leczeniem choroby lub stanu. Ta opcja może przyspieszyć rozwój urządzeń zorientowanych na dobre samopoczucie, ale może stanowić zagrożenie dla branży neurotechnologicznej. Urządzenia przeznaczone bezpośrednio dla konsumentów, takie jak aplikacje do leczenia chorób psychicznych, można opracować znacznie niższym kosztem i nie wymagają przeglądu badań klinicznych pod kątem przepisów. Opracowywanych jest również wiele innych urządzeń do niemedycznych zastosowań komputerowych zorientowanych na konsumenta. Mogłoby to podważyć zaufanie opinii publicznej do przydatności neurotechnologii w leczeniu chorób.

Założone firmy

Współpraca z pharma : Same leki prawdopodobnie nie będą skutecznym sposobem leczenia niektórych zaburzeń układu nerwowego. Leki neurologiczne mają jeden z najniższych wskaźników skuteczności spośród głównych klas leków ze względu na ograniczoną wiedzę na temat tego, jak choroby zaburzają układ nerwowy, mechanizmów działania leków neurologicznych, jak obiektywnie diagnozować stany poza objawami lub percepcją pacjenta, jak jednoznacznie mierzyć działanie leków i wyniki kliniczne i jak opracowywać leki, które leczą podstawowe przyczyny choroby. Bogaty w zasoby przemysł farmaceutyczny może w coraz większym stopniu poszukiwać alternatyw dla leków, w tym neurotechnologii.

Niedostateczne zgłaszanie wyników : Powszechnie donoszono, że wiele badań klinicznych wymienionych na stronie ClinicalTrials.gov nigdy nie publikuje swoich wyników w tej bazie danych ani w recenzowanych czasopismach. Ponadto znana jest tendencja do publikowania pozytywnych wyników, ale nie publikowania wyników negatywnych, niekompletnych lub niejednoznacznych . W rozwijającej się dziedzinie, takiej jak neurotechnologia, w której uczenie się ma kluczowe znaczenie, publikowanie wyników badań powinno być postrzegane jako moralna odpowiedzialność wobec pacjentów i odpowiedzialność finansowa wobec fundatorów. Naukowcy zaproponowali również nowatorskie projekty badań , aby zdobyć wiedzę od osób, które odpowiedziały na leczenie w „nieudanych” badaniach, aby pomóc zmaksymalizować wyniki i dostarczyć informacji do projektowania przyszłych badań.

Telezdrowie : badania kliniczne są często przeprowadzane w ośrodkach akademickich, ale możliwość zdalnego gromadzenia danych klinicznych za pośrednictwem stron internetowych i smartfonów umożliwia badaczom przechwytywanie danych ze źródeł zróżnicowanych geograficznie i społeczno-ekonomicznie, a pacjentom oszczędza się niedogodności i potencjalnego ryzyka związanego z podróżowaniem na duże odległości przez długie okresy czasu. Wirtualne badania kliniczne mają jednak swoje ograniczenia. Niektóre procedury, takie jak zaawansowane obrazowanie, nie są dostępne zdalnie, chociaż uczestnicy mogą mieć możliwość odwiedzenia lokalnej kliniki. Ponadto niektóre urządzenia mobilne mogą być zbyt skomplikowane dla niektórych uczestników, zwłaszcza wśród starszych pacjentów lub osób z postępującą niepełnosprawnością.

Cyfryzacja : zmiany w protokołach badań klinicznych mogą prowadzić do ręcznego wprowadzania danych, spowalniania badań i zwiększania kosztów. Odmienne systemy danych mogą również powodować nieefektywność i ryzyko braku zgodności. Sponsorzy badań klinicznych odchodzą obecnie od procesów opartych na papierze . Dzięki lepszym systemom danych sponsorzy mogą zbierać opinie z witryn i spędzać mniej czasu na koordynowaniu ankiet. Mogą szybciej dystrybuować pisma dotyczące bezpieczeństwa, aby powiadamiać placówki i organy regulacyjne w przypadku zdarzeń niepożądanych oraz uzyskiwać aktualizacje dotyczące pacjentów w czasie rzeczywistym. W przypadku ośrodków usprawniona współpraca pozwala zaoszczędzić czas na opiekę nad pacjentami. Zastępując procesy ręczne i papierowe metodami cyfrowymi, firmy mogą uzyskać wyższą jakość, niższe koszty badań i większe zadowolenie pacjentów.

Zwrot kosztów : producenci na ogół starają się o ubezpieczenie swoich produktów , które jest zarządzane głównie przez Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) w Stanach Zjednoczonych. CMS określa zwrot kosztów na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych. Podczas gdy FDA podkreśla bezpieczeństwo i skuteczność urządzenia, zatwierdzenie przez FDA nie gwarantuje dostępu pacjenta do urządzenia neurologicznego. Przyszłe badania kliniczne mogą w coraz większym stopniu opierać się na wynikach jakości życia i badaniach porównawczych skuteczności w porównaniu z innymi opcjami leczenia, aby zwiększyć prawdopodobieństwo zwrotu kosztów.

Finansowanie publiczne i non-profit

Wsparcie rządowe : program NIH Blueprint MedTech jest inkubatorem, który ma na celu przyspieszenie rozwoju urządzeń medycznych, zwłaszcza od wczesnej fazy rozwoju do pierwszych badań klinicznych na ludziach. Program zapewnia fundusze i usługi, w tym zasoby do planowania i porady ekspertów. Program zapewnia wsparcie w zakresie rozwoju technologii do punktu, w którym uzasadnione są dodatkowe inwestycje ze strony partnerów branżowych, inwestorów i rządu. Podobnie inicjatywa ścieżki krytycznej FDAma również na celu zatwierdzanie nowych narzędzi do opracowywania urządzeń medycznych do użytku w badaniach klinicznych, a inicjatywa BRAIN i DARPArównież inwestować w badania neurotechnologiczne. Rządowe wsparcie badań klinicznych może ostatecznie przełożyć się na oszczędności dla podatników.

Filantropia : Kilka fundacji skupionych na konkretnym wskazaniu z powodzeniem wprowadziło technologie do badań klinicznych, ale większość neurotechnologii ma trudności z dostępem do finansowania w kluczowych momentach przekładania urządzeń na badania na ludziach. Rezultatem jest wąskie gardło pierwszych badań na ludziach. Filantropijne skupienie się na tej barierze może mieć pozytywny wpływ na rozwój urządzeń. Próby na ludziach we wczesnej fazie koncentrują się na ocenie bezpieczeństwa i wstępnych sygnałach skuteczności oraz stanowią podstawę do dalszego udoskonalania urządzenia. Wiele badań na tym etapie wymaga mniejszego wsparcia finansowego na pokrycie kosztów planowania badań, rekrutacji uczestników i eksperymentów.

Wniosek

Badania kliniczne są niezbędnym i ważnym krokiem do uzyskania zgody regulacyjnej wielu neurotechnologii na drodze do komercjalizacji. FDA ma coraz bardziej jasne wytyczne i ścieżki wspierające badania kliniczne neurotechnologii. Ponadto istnieje coraz większa liczba udanych przykładów zarówno studiów wykonalności na wczesnym etapie, jak i kluczowych prób na późniejszym etapie. Wraz z dojrzewaniem dziedziny pojawią się nowe możliwości przyspieszenia i usprawnienia procesu badania urządzeń neurotechnologicznych.

Droga nie będzie łatwa. Należy przezwyciężyć akceptację pacjentów i lekarzy, miniaturyzację urządzeń, wyzwania związane z bezpieczeństwem, złożoność mózgu, gromadzenie i analizę danych, zmieniający się krajobraz rynkowy i inne problemy. Niemniej jednak kilka niegdyś rzadkich, obecnie rutynowych procedur sugeruje, że sama inwazyjność nie musi powstrzymywać implantów mózgowych przed przyjęciem się . Ponad 150 000 osób miało wszczepione elektrody do głębokiej stymulacji mózgu w celu kontrolowania choroby Parkinsona. Ponad 300 000 osób miało wszczepione implanty ślimakowe w celu poprawy słuchu.

Dobrze zaprojektowane badania kliniczne prawdopodobnie doprowadzą do wielu takich sukcesów.

Napisane przez Marco Soraniego , zredagowane przez Larsa Olsena i Emily Dinh , z grafiką Chelsea Lord .

Marco Sorani pracuje w branży biofarmaceutycznej i ma doktorat z bioinformatyki. Doznał urazu rdzenia kręgowego w 1994 roku i opowiada się za innowacyjnymi podejściami badawczymi.

Lars Olsen jest autorem przepisów medycznych. Pracuje w branży farmaceutycznej, pisząc dokumenty na poziomie przedłożenia i ma dodatkowe doświadczenie w zakresie wyrobów medycznych i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

Emily Dinh jest specjalistką ds. danych, która pracuje w branży urządzeń medycznych i jest częścią laboratorium obliczeniowej neuronauki poznawczej. Obecnie uzyskuje tytuł magistra w dziedzinie sztucznej inteligencji.

Chelsea Lord pracuje w operacjach klinicznych i obecnie pracuje dla firmy, która jest liderem w dziedzinie interfejsów mózg-komputer. Studiowała neuronaukę i interesuje się sztuczną inteligencją i uczeniem maszynowym w neurotechnologii.