Jak działają geny BRCA

Dzięki artykułowi New York Times z 2013 r. wszyscy wiemy o decyzji Angeliny Jolie o poddaniu się profilaktycznej podwójnej mastektomii, aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka piersi w przyszłości. Jej szczere komentarze ujawniły, że ma zarówno silną historię choroby w rodzinie, jak i, w oparciu o wyniki badań genetycznych, zmutowaną formę genu znanego jako BRCA1, co daje jej 87-procentowe ryzyko raka piersi i 50-procentowe ryzyko. raka jajnika [źródło: Jolie ]. W obliczu tej rzeczywistości, która może być mniej lub bardziej dotkliwa dla różnych osób, zdecydowała się usunąć obie piersi, zanim komórki tworzące jej gruczoły produkujące mleko mogą przekształcić się w nieuczciwe komórki rakowe zdolne do niekontrolowanego wzrostu.

Jeśli zabieg uchroni ją przed tą chorobą, jak sugeruje prawdopodobieństwo, będzie musiała podziękować wielu osobom: doradcom genetycznym , chirurgom i oczywiście jej rodzinie.

Mary-Claire King może nie sporządzić tej listy. Profesor nauk genomicznych i genetyki medycznej na Uniwersytecie Waszyngtońskim King pomógł rozwikłać genetyczne podstawy dziedzicznego raka piersi. Jej praca doprowadziła najpierw do odkrycia BRCA1 w 1994 roku, a rok później BRCA2. Kobiety (a także mężczyźni, jak się okazuje), którzy mają zmutowane formy tych genów, są znacznie bardziej narażone na rozwój wielu nowotworów, w tym raka piersi, jajnika i prostaty.

Sama King często wskazuje na innego VIP-a – Paula Brocę, francuskiego patologa, który jako pierwszy zaproponował w latach 60. XIX wieku, że rak piersi może występować w rodzinach. Żona Broki cierpiała na raka piersi o wczesnym początku, a kiedy przestudiował jej drzewo genealogiczne, odkrył, że choroba może sięgać czterech pokoleń. Kiedy King poszedł nazwać odkryty gen, chciała nazwać go BROCA na cześć Francuza, ale wolno jej było tylko cztery litery. Ostateczna nazwa - BRCA - skraca „Broca” stojąc na „ br wschodniej ca ncer”, a może nawet w Berkeley w Kalifornii, gdzie król zrobił jej pracy doktorskiej [źródło:. Sprawdź ].

Pomijając nomenklaturę, geny BRCA stanowią historię sukcesu współczesnej genetyki, udowadniając, że biomarkery mogą wiarygodnie przewidywać predyspozycje danej osoby do rozwoju choroby lub stanu. Mniej więcej dekadę temu, uszczęśliwieni sukcesem Projektu Ludzkiego Genomu, myśliciele przyszłości obiecali czas, kiedy cząsteczki biologiczne znalezione w ciele będą służyć jako wskaźniki zjawisk takich jak choroba, infekcja lub narażenie środowiskowe. Te sygnalizatory doprowadziłyby do wytępienia raka i innych zgubnych stanów. Ale na drodze do utopii wydarzyła się zabawna rzecz: biomarkery okazały się trudne do zidentyfikowania. A kiedy były, naukowcy nie byli w stanie opracować testów wystarczająco czułych lub wystarczająco opłacalnych, aby uczynić je cennymi narzędziami diagnostycznymi.

Tak więc społeczność medyczna z zadowoleniem przyjęła odkrycie genów BRCA i opracowanie wiarygodnych testów genetycznych w celu identyfikacji ich u osobników z otwartymi ramionami. Wszystko to doprowadziło do kolejnego wyzwania: upewnienia się, że opinia publiczna rozumie, czym są te geny.

1. Podstawy raka piersi
2. Nabyte mutacje: nowotwory HER2- i estrogeno-dodatnie
3. Rodziny genów BRCA
4. Podstawy genów BRCA
5. Testowanie pod kątem mutacji BRCA

Piersi to niesamowite struktury. Są tak wyjątkowe w królestwie zwierząt, że ich obecność definiuje całą grupę organizmów – słowo „ ssak ” pochodzi od „sutek”, co samo w sobie pochodzi od „ mammy ”, łacińskiego słowa oznaczającego pierś, wymię lub smoczek. Biolodzy zaklasyfikowaliby piersi jako gruczoły zewnątrzwydzielnicze , czyli struktury, które wydzielają swoje produkty kanałami do środowiska zewnętrznego. To nie to samo, co gruczoły dokrewne , które wydzielają swoje produkty bezpośrednio do krwiobiegu.

Produkt z piersi to oczywiście mleko. Mleko dociera do świata zewnętrznego przez brodawkę sutkową, ale zaczyna swoje życie głębiej w piersi, w skupiskach komórek zwanych pęcherzykami płucnymi. Te gromady tworzą zraziki, które same tworzą większe struktury znane jako płaty. Gdy pęcherzyki wytwarzają mleko, płyn przepływa przez cienkie rurki – przewody mleczne – które prowadzą do otworów w brodawce sutkowej. Tkanka włóknista i tłuszcz wypełniają przestrzenie między zrazikami a przewodami, a cała struktura przylega do mięśni piersiowych klatki piersiowej. Sieć naczyń i węzłów chłonnych otacza całą tę tkankę i rozciąga się w górę do pachy.

U wielu kobiet tkanka ta funkcjonuje prawidłowo i nigdy nie powoduje problemów. Następnie przyjrzymy się, co się dzieje, gdy to się dzieje.

Nazywanie raka

Lekarze i onkolodzy klasyfikują nowotwory piersi na podstawie miejsca ich rozwoju. Niektóre nowotwory powstają w komórkach wyściełających przewód piersiowy. Te tak zwane raki przewodowe są najczęstszym rodzajem raka piersi, występującym u 70 procent kobiet, u których zdiagnozowano tę chorobę [źródło: National Cancer Institute ]. Pęcherzyki tworzące zraziki mogą również zawierać narośle nowotworowe. Raki zrazikowe są znacznie mniej powszechne i stanowią tylko 1 procent przypadków raka piersi [źródło: National Cancer Institute ]. Niektóre kobiety mają nawet mieszankę raka przewodowego i zrazikowego .

Czasami komórki tworzące tkankę piersi mogą zacząć rosnąć bez kontroli, wypierając normalne komórki produkujące mleko. Gdy ci nieskrępowani łobuzy przepychają się i przepychają, tworzą masę tkanki znaną jako guzek lub guz. Jeśli guzek pozostaje zamknięty i nie atakuje okolicznych zrazików lub innych części ciała, jest klasyfikowany jako łagodny. Jeśli jednak nadal atakuje otaczającą pierś i rozprzestrzenia się do węzłów chłonnych, jest klasyfikowany jako złośliwy lub rakowy.

Naukowcy wiedzą teraz, że rak jest spowodowany uszkodzeniem DNA – mutacją – w genach regulujących wzrost i podział komórek. Wiele mutacji powstaje, gdy ktoś jest narażony na określone warunki środowiskowe, takie jak promieniowanie. Komórki piersi nie są odporne na te nabyte (w przeciwieństwie do dziedzicznych) mutacje. W rzeczywistości dwa rodzaje raka piersi występują, gdy DNA ulega uszkodzeniu w wyniku środowiskowych czynników rakotwórczych lub wirusów.

Pierwszy typ wpływa na interakcję hormonów , takich jak estrogen, z komórkami piersi. Podczas miesięcznego cyklu menstruacyjnego kobiety poziom estrogenu wzrasta w piersi, aby przygotować tkankę do produkcji mleka. Cząsteczki estrogenu wiążą się z receptorami w komórkach piersi, powodując proliferację komórek. Jeśli kobieta nie zajdzie w ciążę, wszystkie te dodatkowe komórki produkujące mleko pogarszają się i umierają. Czasami jednak ten proces proliferacji może się zepsuć, jeśli niektóre komórki piersi zawierają uszkodzone DNA. Kiedy te zagrożone komórki otrzymują sygnał od estrogenu, mnożą się tak, jak powinny, ale nie zatrzymują się i nie umierają pod koniec cyklu.

Inna nabyta mutacja wpływa na gen kodujący białko znane jako receptor 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu , w skrócie HER2 . Zwykle białka HER2 na powierzchni komórek piersi reagują na czynniki wzrostu – substancje chemiczne, które mówią komórce piersi, jak prawidłowo rosnąć. Białka HER2 otrzymują te czynniki, a następnie przemieszczają instrukcje wewnątrz komórki. Jeśli jednak DNA genu HER2 ulegnie uszkodzeniu, jego aktywność może wzrosnąć do niebezpiecznych poziomów. Może wytwarzać zbyt dużo białka HER2 iw rezultacie powodować niekontrolowany wzrost komórek piersi.

Ani nowotwory estrogeno-dodatnie, ani HER2-dodatnie nie mogą być przenoszone na innych członków rodziny, ponieważ mutacje dotyczą tylko komórek piersi. Tak nie jest w przypadku dziedzicznego raka piersi. W tej postaci choroby mutacja jest przenoszona w plemniku lub komórkach jajowych rodzica i przekazywana podczas zapłodnienia potomstwu. Mutacje te pojawiają się następnie w każdej komórce ciała i predysponują osobę do rozwoju raka. Naukowcy odkryli kilka genów powiązanych z dziedzicznym rakiem piersi, w tym koszmary p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 i ATM. Ale geny BRCA są najlepiej poznane i być może najintensywniej badane. W następnej sekcji przyjrzymy się bliżej drzewu genealogicznemu genów BRCA.

Dzięki Watsonowi, Crickowi i tysiącom innych wiemy dużo o chemicznej podstawie dziedziczności. W przypadku, gdy zapomniałeś lub zablokowałeś je w swojej pamięci, przypomnij sobie, że jądro ludzkiej komórki zawiera chromosomy – nitkowate struktury niosące całą naszą informację genetyczną. Komórki ludzkie mają 23 pary chromosomów, w sumie 46. Każdy chromosom składa się z podwójnej helisy DNA z liniową sekwencją genów, zwiniętych wokół białek znanych jako histony. Pojedynczy gen to odrębna sekwencja nukleotydów, bloków budulcowych DNA, która koduje odpowiednie białko.

Gdy naukowcy pochylili się nad ludzkim genomem , zauważyli, że niektóre geny mają pewne wspólne cechy. Posiadały albo podobną sekwencję nukleotydów, albo były niepodobnymi genami, które produkowały białka zdolne do uczestniczenia w tym samym procesie komórkowym. Pogrupowali te geny w rodziny, a następnie wykorzystali system klasyfikacji do przewidzenia funkcji nowo zidentyfikowanych genów na podstawie ich podobieństwa do znanych genów.

Istnieją dwa geny BRCA — BRCA1 i BRCA2 — i każdy należy do innej rodziny. BRCA1 należy do rodziny genów RNF, które kodują białka znane jako białka palca cynkowego typu RING. Białka te są tak nazwane, ponieważ cząsteczka białka ma regiony, które fałdują się wokół jonu cynku i ponieważ powstały kształt takiego regionu przypomina palec. Unikalny kształt białek palca cynkowego typu RING umożliwia im łatwe wiązanie się z innymi cząsteczkami, zwłaszcza białkami i kwasami nukleinowymi. Po związaniu się z inną cząsteczką wykonują pewne działanie enzymatyczne, które pomaga komórce utrzymać stabilne środowisko. Niektóre z tych działań obejmują wzrost i podział komórek, transdukcję sygnału, degradację białek i, jak zobaczymy w następnej sekcji, supresję guza.

Geny BRCA2 należą do rodziny genów FANC. Geny z tej grupy wytwarzają kompleks białek, które uczestniczą w procesie znanym jako szlak anemii Fanconiego (FA). Ten szlak działa przede wszystkim na lokalizowanie i naprawę uszkodzeń DNA. W szczególności białka celują w odcinki DNA, w których przeciwne nici podwójnej helisy nie są odpowiednio połączone. Kiedy znajdą taki obszar, białka FANC wiążą się z DNA i odbudowują wiązania krzyżowe, umożliwiając DNA replikację i normalne funkcjonowanie.

Najwyraźniej rodziny genów RNF i FANC odgrywają ważną rolę w utrzymaniu nas w zdrowiu . Jeśli coś zakłóca funkcję tych genów, może to prowadzić do wielu chorób. Na przykład zakłócenie genów RNF może prowadzić do dystrofii miotonicznej, która charakteryzuje się postępującym zanikiem i utratą mięśni. Zakłócenie genów FANC może spowodować, jak zgadłeś, anemię Fanconiego, która może powodować niewydolność szpiku kostnego, nieprawidłowości fizyczne i wady narządów. I oczywiście obie rodziny genów odgrywają rolę w niektórych nowotworach, w tym raku piersi.

W następnej kolejności przyjrzymy się bardzo dokładnie BRCA1 i BRCA2, aby zrozumieć, w jaki sposób działają normalnie i jak mutacje genów prowadzą do raka piersi.

Mary-Claire King mogła chcieć uhonorować Paula Brocę, nazywając BRCA jego imieniem, ale współcześni genetycy znają geny pod ich oficjalnymi nazwami: „rak piersi 1, wczesny początek” i „rak piersi 2, wczesny początek”. Możesz również usłyszeć „geny podatności na raka piersi 1 i 2” lub „dziedziczny rak piersi 1 i 2.”. Mając tak podobne nazwy, można by pomyśleć, że te dwa geny znajdują się razem na tym samym chromosomie. Nie o to chodzi. Dokładna lokalizacja BRCA1 to 17q21; BRCA2 to 13q12.3. Oto, co oznaczają te liczby:

Chociaż BRCA1 i BRCA2 należą do różnych rodzin genów, obie produkują duże białka, które uczestniczą w supresji guza, gdy działają normalnie. Białko BRCA1 składa się z 1863 aminokwasów, a BRCA2 z 3418 aminokwasów [źródło: van der Groep]. Białko BRCA1 działa hamująco na nowotwór, współpracując z wieloma innymi białkami w celu naprawy pęknięć w DNA. Te kompleksy białkowe BRCA1 prawdopodobnie wpływają na kilka procesów naprawy DNA, w tym rekombinację homologiczną (zastąpienie sekwencji nukleotydów inną podobną nicią DNA), naprawę przez wycinanie nukleotydów (wycinanie uszkodzonych zasad DNA i wklejanie nowych) oraz łączenie (zszycie podwójnego splotu z powrotem). Białko BRCA2 również uczestniczy w kontroli uszkodzeń DNA, ale wydaje się, że jest znacznie bardziej ograniczone. Naukowcy uważają, że białko BRCA2 reguluje aktywność mniejszej liczby białek towarzyszących, w tym RAD51 i PALB2, kierując rekombinacją homologiczną uszkodzonego DNA.

Teraz wyobraź sobie, co by się stało, gdybyś usunęła geny BRCA z komórki lub wrzuciła klucz francuski do ich molekularnej maszynerii. Bez powiązanych z nimi białek kilka procesów naprawy DNA przestałoby działać, a z czasem, gdy komórki byłyby narażone na promieniowanie lub czynniki chemiczne , gromadziłoby się coraz więcej defektów. Te mutacje mogą ostatecznie spowodować, że komórki będą się chwiać i stać się rakowymi.

Dokładnie tak się dzieje, gdy geny BRCA zostają naruszone. Mutacja jednego z genów zakłóca jego instrukcję obsługi. W rezultacie gen nie ma już zdolności do budowania prawidłowych wersji swojego pokrewnego białka. Białko może być nienormalnie krótkie lub może nie mieć prawidłowej sekwencji aminokwasów. Te wadliwe białka nie mogą już uczestniczyć w procesie naprawy DNA, co ostatecznie prowadzi do proliferacji komórek niosących uszkodzony DNA. Jeśli komórki te wyściełają przewody mleczne tkanki sutka, może tam powstać guzek lub guz utworzony przez masę nieprawidłowych komórek. Oprócz raka piersi mutacje BRCA mogą również prowadzić do raka jajnika, raka jajowodu, raka trzustki i raka prostaty.

Niestety, natura znalazła wiele sposobów na zakłócenie genów BRCA . Do tej pory naukowcy zidentyfikowali ponad 1000 mutacji w genie BRCA1 i ponad 800 mutacji w genie BRCA2 [źródła: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. I pamiętaj, te wadliwe geny mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie, co oznacza, że ​​ludzie, którzy odziedziczą mutację, noszą ją ze sobą przez całe życie. Siedzi w ich komórkach, pozostając niezauważonym, dopóki nie rozwinie się rak lub ktoś podejmie kroki, aby temu zapobiec. Tu właśnie wkraczają testy genetyczne.

Poznanie mutacji BRCA może wywołać u każdego niepokój. Łatwo jest pomyśleć, że możesz być podatny na raka, ponieważ nosisz jeden z wadliwych genów. W rzeczywistości tylko około 5 do 10 procent wszystkich przypadków raka piersi w Stanach Zjednoczonych jest spowodowanych dziedzicznymi mutacjami genów [źródło: Susan G. Komen for the Cure ]. Oznacza to, że prawie wszystkie nowotwory piersi rozwijają się w wyniku spontanicznych lub nabytych mutacji niezwiązanych z dziedzicznością. Dlatego większość kobiet nie odniosłaby korzyści z badań genetycznych .

Skąd wiesz? Poniższe wskazówki mogą pomóc w podjęciu decyzji, czy kontynuować badania pod kątem mutacji genu BRCA. Powinieneś rozważyć wykonanie testu, jeśli spełniasz którekolwiek z poniższych kryteriów, zgodnie z sugestią Susan G. Komen for the Cure , organizacji non-profit zajmującej się zwalczaniem raka piersi poprzez badania, działania społeczne i rzecznictwo:

Prosty test może ujawnić, czy mutacja istnieje w twoich komórkach. W większości testów technik pobiera próbkę Twojej krwi. W innych testach używasz płukania jamy ustnej. Każda metoda pozwala placówce badawczej na pozyskiwanie komórek – i materiału genetycznego – z twojego ciała. W laboratorium naukowcy analizują ten materiał w poszukiwaniu zmian w rzeczywistych genach BRCA lub w białkach kodowanych przez te geny. Testowanie trwa trzy lub cztery tygodnie i może kosztować kilkaset lub kilka tysięcy dolarów.

Jeśli otrzymasz pozytywny wynik testu, to wiesz, że odziedziczyłeś znaną mutację w BRCA1 lub BRCA2. A posiadanie mutacji BRCA znacznie zwiększa ryzyko zachorowania na raka – do 50 procent w przypadku zachorowania na raka piersi przed 50 rokiem życia i do 87 procent w przypadku zachorowania na raka piersi w wieku 70 lat [źródło: Myriad Genetics ]. Doradca genetyczny może pomóc Ci ocenić to ryzyko i zdecydować, jakie działania podjąć. Jedną z opcji jest oczywiście zachowanie czujności podczas rutynowych mammografii i klinicznych badań piersi, w celu wczesnego wykrycia raka, kiedy jest on najłatwiejszy do wyleczenia. Inną opcją jest przyjmowanie leków, takich jak tamoksyfen, w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka. I na koniec, możesz wziąć przykład Angeliny Jolie i zdecydować się na operację profilaktyczną – usunięcie jak największej ilości tkanki podatnej na raka.

Nie ma jednak gwarancji. Nawet w przypadku profilaktycznej podwójnej mastektomii rak piersi może się rozwinąć, jeśli operacja nie usunie całej zagrożonej tkanki. A jednak ta nowoczesna era medycyny opartej na genetyce doprowadziła do prawdziwej rewolucji w wykrywaniu i leczeniu raka piersi, dlatego od 1990 roku w Stanach Zjednoczonych nastąpił 33-procentowy spadek śmiertelności z powodu raka piersi [źródło: Susan G. , Komen na lekarstwo ].

Geny BRCA u mężczyzn

Mężczyźni również chorują na raka piersi, chociaż w znacznie niższym tempie niż kobiety. Jak można się spodziewać, geny BRCA odgrywają rolę w tej postaci choroby. Naukowcy uważają obecnie, że rak piersi u mężczyzn jest silniej powiązany z mutacjami w genie BRCA2. Ten sam wadliwy gen może również zwiększać ryzyko raka prostaty i trzustki. Podobnie jak w przypadku kobiet, mężczyźni, którzy wykryli raka piersi i wcześnie rozpoczęli leczenie, mają większe szanse na przeżycie choroby.

Uwaga autora: Jak działają geny BRCA

Historia raka piersi jest niesamowita na wielu różnych poziomach – nauka stojąca za odkryciem genów BRCA, oszałamiający wzrost przeżywalności i szczerość, z jaką wszyscy teraz mówimy o chorobie. Ale to, co mnie jeszcze bardziej zadziwia, to skandaliczna złożoność naszej maszynerii komórkowej, z rozpinaniem i rozpinaniem DNA oraz kompleksami białkowymi, które łączą się, aby utrzymać naszą informację genetyczną w stanie nienaruszonym i funkcjonalnym.

Powiązane artykuły