Ospa została wyeliminowana z powierzchni Ziemi w wyniku wysoce skutecznej ogólnoświatowej kampanii szczepień. Paralityczne poliomyelitis nie jest już problemem w USA ze względu na rozwój i stosowanie skutecznych szczepionek przeciwko wirusowi polio. W obecnych czasach dzięki szybkiemu rozmieszczeniu skutecznych szczepionek przeciwko COVID-19 ocalono miliony istnień ludzkich . A jednak minęło 37 lat od odkrycia HIV jako przyczyny AIDS i nie ma szczepionki. Tutaj opiszę trudności, przed jakimi staje opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko HIV / AIDS.
Jestem profesorem patologii na University of Miami Miller School of Medicine. Moje laboratorium przypisuje się odkryciu małpiego wirusa zwanego SIV lub małpiego wirusa niedoboru odporności . SIV jest bliskim małpim krewnym wirusa wywołującego AIDS u ludzi - HIV lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Moje badania w istotny sposób przyczyniły się do zrozumienia mechanizmów, za pomocą których HIV powoduje choroby, oraz do opracowania szczepionek.
Dr Anthony Fauci omawia trudność znalezienia szczepionki na HIV / AIDS w 2017 roku:
Wysiłki na rzecz rozwoju szczepionki przeciwko HIV okazały się krótkie
Szczepionki są niewątpliwie najsilniejszą bronią społeczeństwa przeciwko chorobom wirusowym o znaczeniu medycznym. Kiedy nowa choroba, AIDS, pojawiła się na scenie we wczesnych latach osiemdziesiątych XX wieku, a wirus, który ją wywołał, został odkryty w latach 1983-84, było rzeczą naturalną myśleć, że społeczność badawcza byłaby w stanie opracować dla niej szczepionkę.
Na słynnej konferencji prasowej w 1984 roku, na której ogłoszono HIV jako przyczynę AIDS, ówczesna amerykańska sekretarz zdrowia i opieki społecznej Margaret Heckler przewidziała, że szczepionka będzie dostępna za dwa lata . Cóż, teraz jest 37 lat później i nie ma szczepionki. Szybkość opracowywania i dystrybucji szczepionki COVID-19 stawia przed brakiem szczepionki przeciwko HIV wyraźny kontrast. Problem nie polega na porażce rządu. Problemem nie jest brak wydatków. Trudność leży w samym wirusie HIV. W szczególności obejmuje to niezwykłą różnorodność szczepów HIV i strategie unikania odporności przez wirusa.
Do tej pory przeprowadzono pięć zakrojonych na szeroką skalę badań skuteczności szczepionki III fazy przeciwko wirusowi HIV, z których każde kosztowało ponad 100 milionów dolarów. Pierwsze trzy z nich zawiodły całkiem przekonująco ; brak ochrony przed zakażeniem wirusem HIV, brak obniżenia miana wirusa u osób zakażonych. W rzeczywistości w trzecim z tych badań, badaniu STEP, stwierdzono statystycznie istotną wyższą częstość zakażeń u osób, które zostały zaszczepione.
Czwarte badanie, kontrowersyjne badanie tajlandzkiego RV144 , początkowo wykazało marginalny stopień skutecznej ochrony przed zakażeniem wirusem HIV wśród zaszczepionych osób. Jednak późniejsza analiza statystyczna wykazała, że istniało mniej niż 78% prawdopodobieństwa, że ochrona przed przejęciem była prawdziwa.
Piąte badanie szczepionek, badanie HVTN 702, zostało zlecone w celu potwierdzenia i rozszerzenia wyników badania RV144. Próba HVTN702 została wcześniej zatrzymana z powodu daremności. Brak ochrony przed nabyciem. Brak obniżenia wiremii. Auć.
Złożoność wirusa HIV
Jaki jest problem? Biologiczne właściwości, które wyewoluował wirus HIV, sprawiają, że opracowanie skutecznej szczepionki jest bardzo, bardzo trudne. Jakie to właściwości?
Przede wszystkim jest to ciągła, nieubłagana replikacja wirusa. Kiedy HIV dostanie nogę do drzwi, zaczyna się „łapać”. Wiele szczepionek nie chroni całkowicie przed nabyciem infekcji, ale są one w stanie poważnie ograniczyć replikację wirusa i każdą chorobę, która może z tego wyniknąć. Aby szczepionka była skuteczna przeciwko HIV, prawdopodobnie będzie musiała zapewnić absolutną barierę sterylizującą, a nie tylko ograniczyć replikację wirusa.
HIV rozwinął zdolność do generowania i tolerowania wielu mutacji w swojej informacji genetycznej. Konsekwencją tego jest ogromna różnorodność szczepów wirusa nie tylko między osobnikami, ale nawet w obrębie jednego osobnika.
Dla porównania użyjmy grypy. Wszyscy wiedzą, że ludzie muszą co sezon szczepić się ponownie przeciwko wirusowi grypy ze względu na zmienność krążącego szczepu grypy z sezonu na sezon. Cóż, zmienność wirusa HIV w obrębie jednego zakażonego osobnika przekracza całkowitą ogólnoświatową zmienność sekwencji wirusa grypy w ciągu całego sezonu.
Co zamierzamy umieścić w szczepionce, aby pokryć ten zakres zmienności szczepów?
HIV wyewoluował również niesamowitą zdolność chronienia się przed rozpoznaniem przez przeciwciała. Wirusy z otoczką, takie jak koronawirusy i wirusy opryszczki, kodują strukturę na swojej powierzchni, której każdy wirus używa, aby dostać się do komórki. Ta struktura nazywana jest „ glikoproteiną ”, co oznacza, że składa się zarówno z cukrów, jak i białka. Ale glikoproteina otoczki HIV jest ekstremalna. Jest to białko o największej zawartości cukru ze wszystkich wirusów we wszystkich 22 rodzinach. Ponad połowę wagi stanowi cukier. Wirus znalazł sposób, co oznacza, że ewoluował w wyniku doboru naturalnego, aby wykorzystać te cukry jako osłony chroniące się przed rozpoznaniem przez przeciwciała, które próbuje wytworzyć zarażony gospodarz. Komórka gospodarza dodaje te cukry, a następnie postrzega je jako siebie.
Właściwości te mają ważne konsekwencje, istotne dla prac rozwojowych nad szczepionkami. Przeciwciała, które wytwarza osoba zakażona wirusem HIV, mają zazwyczaj bardzo słabe działanie neutralizujące przeciwko wirusowi. Ponadto przeciwciała te są bardzo specyficzne dla szczepu; zneutralizują szczep, którym jest zarażony osobnik, ale nie tysiące innych szczepów krążących w populacji. Naukowcy wiedzą, jak wywołać przeciwciała, które zneutralizują jeden szczep, ale nie przeciwciała zdolne do ochrony przed tysiącami szczepów krążących w populacji. To poważny problem w pracach nad rozwojem szczepionek.
HIV nieustannie ewoluuje w obrębie jednego zakażonego osobnika, aby być o krok przed reakcjami immunologicznymi. Gospodarz wywołuje określoną odpowiedź immunologiczną, która atakuje wirusa. Wywiera to selektywną presję na wirusa, a poprzez selekcję naturalną pojawia się zmutowany wariant wirusa, który nie jest już rozpoznawany przez układ odpornościowy osobnika. Rezultatem jest ciągła, nieubłagana replikacja wirusa.
Czy zatem my, badacze, powinniśmy się poddać? Nie, nie powinniśmy. Jedną z metod, jaką badacze próbują na modelach zwierzęcych w kilku laboratoriach, jest wykorzystanie wirusów opryszczki jako wektorów do dostarczania białek wirusa AIDS. Rodzina wirusów opryszczki należy do kategorii „trwałych”. Zarażony wirusem opryszczki zostajesz zarażony na całe życie. Odpowiedzi immunologiczne utrzymują się nie tylko jako pamięć, ale w sposób nieustannie aktywny. Sukces tego podejścia będzie jednak nadal zależał od ustalenia, jak wywołać szeroki zakres odpowiedzi immunologicznych, które pozwolą na pokrycie ogromnej złożoności sekwencji HIV krążących w populacji.
Innym podejściem jest podejście do odporności ochronnej z innego punktu widzenia. Chociaż ogromna większość osób zakażonych HIV wytwarza przeciwciała o słabej, specyficznej dla szczepu aktywności neutralizującej, niektóre rzadkie osoby wytwarzają przeciwciała o silnym działaniu neutralizującym przeciwko szerokiej gamie izolatów HIV. Te przeciwciała są rzadkie i bardzo niezwykłe, ale my, naukowcy, mamy je w swoim posiadaniu.
Ponadto naukowcy odkryli ostatnio sposób na osiągnięcie ochronnego poziomu tych przeciwciał na całe życie po pojedynczym podaniu. Na życie! Dostarczanie to zależy od wektora wirusowego, wektora zwanego wirusem adenowirusowym . Kiedy wektor jest podawany do mięśni, komórki mięśniowe stają się fabrykami, które w sposób ciągły wytwarzają silne, szeroko neutralizujące przeciwciała. Naukowcy niedawno udokumentowali ciągłą produkcję małpy przez sześć i pół roku .
Robimy postępy. Nie możemy się poddawać.
Ten artykuł został opublikowany ponownie z The Conversation na licencji Creative Commons. Możesz znaleźć oryginalny artykuł tutaj .
Ronald C. Desrosiers jest profesorem patologii i wiceprzewodniczącym ds. Badań na Uniwersytecie w Miami. Otrzymuje dofinansowanie z National Institutes of Health.
