Cách thức hoạt động của gen BRCA

Nhờ một tạp chí New York Times năm 2013, tất cả chúng ta đều biết về quyết định của Angelina Jolie trong việc phẫu thuật cắt bỏ đôi vú để phòng ngừa để giảm nguy cơ phát triển ung thư vú trong tương lai. Những lời bình luận thẳng thắn của cô ấy tiết lộ rằng cô ấy có cả tiền sử gia đình về căn bệnh này và dựa trên kết quả xét nghiệm di truyền, một dạng đột biến của gen được gọi là BRCA1, khiến cô ấy có 87% nguy cơ mắc bệnh ung thư vú và 50% khả năng ung thư buồng trứng [nguồn: Jolie ]. Đối mặt với thực tế này, có thể ít nhiều nghiêm trọng đối với những người khác nhau, cô ấy đã chọn cắt bỏ cả hai bên vú trước khi các tế bào tạo nên các tuyến sản xuất sữa của cô ấy có thể biến thành các tế bào ung thư có khả năng phát triển không kiểm soát.

Nếu quy trình bảo vệ cô ấy khỏi căn bệnh này, như xác suất cho thấy, cô ấy sẽ có rất nhiều người để cảm ơn: các nhà tư vấn di truyền , bác sĩ phẫu thuật và gia đình của cô ấy, tất nhiên, để kể tên một vài người.

Mary-Claire King có thể không lọt vào danh sách đó. Một giáo sư khoa học bộ gen và di truyền y học tại Đại học Washington, King đã giúp làm sáng tỏ cơ sở di truyền của bệnh ung thư vú di truyền. Công việc của cô đầu tiên dẫn đến việc phát hiện ra BRCA1 vào năm 1994 và sau đó, một năm sau đó, BRCA2. Phụ nữ (và cả nam giới) mang các dạng đột biến của những gen này có nhiều khả năng mắc một số bệnh ung thư, bao gồm ung thư vú, buồng trứng và tuyến tiền liệt.

Bản thân King cũng thường chỉ ra một VIP khác - Paul Broca, một nhà nghiên cứu bệnh học người Pháp, người lần đầu tiên đề xuất vào những năm 1860 rằng ung thư vú có thể xảy ra trong các gia đình. Vợ của Broca bị ung thư vú giai đoạn đầu, và khi anh nghiên cứu gia phả của cô ấy, anh phát hiện ra rằng căn bệnh này có thể bắt nguồn từ 4 thế hệ. Khi King đặt tên cho gen mà cô đã phát hiện ra, cô muốn gọi nó là BROCA để tôn vinh người Pháp, nhưng cô chỉ được phép có bốn chữ cái. Tên cuối cùng - BRCA - abbreviates "Broca" khi đứng cho " BR đông ca ncer" và thậm chí Berkeley, Calif, nơi vua đã làm cô công việc tiến sĩ [nguồn:. Kiểm tra ].

Bên cạnh danh nghĩa, gen BRCA được coi là một câu chuyện thành công của di truyền học hiện đại, chứng minh rằng các dấu ấn sinh học có thể dự đoán một cách đáng tin cậy khuynh hướng phát triển bệnh hoặc tình trạng của một người. Một thập kỷ trước, nổi lên bởi sự thành công của Dự án Bộ gen người, các nhà tư tưởng tương lai đã hứa hẹn về một thời điểm khi các phân tử sinh học được tìm thấy trong cơ thể sẽ đóng vai trò là dấu hiệu của các hiện tượng như bệnh tật, nhiễm trùng hoặc tiếp xúc với môi trường. Những người ký tên này sẽ dẫn đến việc loại bỏ bệnh ung thư và các bệnh hiểm nghèo khác. Nhưng một điều buồn cười đã xảy ra trên con đường không tưởng: Dấu ấn sinh học tỏ ra khó xác định. Và khi đó, các nhà nghiên cứu không thể phát triển các xét nghiệm đủ nhạy hoặc đủ hiệu quả về chi phí để biến chúng thành các công cụ chẩn đoán có giá trị.

Vì vậy, cộng đồng y tế hoan nghênh việc phát hiện ra các gen BRCA, và sự phát triển của thử nghiệm di truyền đáng tin cậy để xác định chúng ở các cá nhân, với vòng tay rộng mở. Tất cả những điều đó đã dẫn đến thách thức tiếp theo: đảm bảo công chúng hiểu những gen này là gì.

1. Kiến thức cơ bản về ung thư vú
2. Đột biến mắc phải: Ung thư dương tính với HER2 và Estrogen
3. Gia đình gen BRCA
4. Kiến thức cơ bản về gen BRCA
5. Kiểm tra đột biến BRCA

Vú là cấu trúc tuyệt vời. Chúng độc nhất vô nhị trong vương quốc động vật đến mức sự hiện diện của chúng xác định toàn bộ một nhóm sinh vật - từ " động vật có vú " bắt nguồn từ " động vật có vú ", bản thân nó bắt nguồn từ " mamma ", từ tiếng Latinh có nghĩa là vú, bầu vú hoặc núm vú. Các nhà sinh vật học sẽ phân loại vú như các tuyến ngoại tiết , hoặc các cấu trúc tiết ra các sản phẩm của chúng thông qua các ống dẫn ra môi trường bên ngoài. Điều này không giống như các tuyến nội tiết , nơi tiết ra các sản phẩm của chúng trực tiếp vào máu.

Tất nhiên, sản phẩm làm từ vú là sữa. Sữa đến thế giới bên ngoài qua núm vú, nhưng nó bắt đầu cuộc sống của mình sâu hơn trong vú, trong các cụm tế bào được gọi là phế nang. Các cụm này tạo thành các tiểu thùy, chính chúng tạo ra các cấu trúc lớn hơn được gọi là các thùy. Khi các phế nang sản xuất sữa, chất lỏng sẽ đi qua các ống mỏng - các ống dẫn sữa - dẫn đến các lỗ mở ở núm vú. Mô sợi và chất béo lấp đầy khoảng trống giữa các tiểu thùy và các ống dẫn, và toàn bộ cấu trúc này nằm trên các cơ ức đòn chũm của ngực. Một mạng lưới các mạch bạch huyết và các hạch bạch huyết bao quanh tất cả các mô này và kéo dài lên đến nách.

Ở nhiều phụ nữ, mô này hoạt động bình thường và không bao giờ gây ra vấn đề. Tuy nhiên, tiếp theo, chúng ta sẽ xem xét điều gì sẽ xảy ra khi nó xảy ra.

Đặt tên cho Cự Giải

Các bác sĩ và chuyên gia ung thư phân loại ung thư vú dựa trên nơi chúng phát triển. Một số bệnh ung thư bắt nguồn từ các tế bào lót ống dẫn sữa. Cái gọi là ung thư biểu mô ống là loại ung thư vú phổ biến nhất, xảy ra ở 70% phụ nữ được chẩn đoán mắc bệnh [nguồn: Viện Ung thư Quốc gia ]. Các phế nang tạo nên các tiểu thùy cũng có thể chứa các khối ung thư. Ung thư biểu mô thùy ít phổ biến hơn và chỉ chiếm 1% các trường hợp ung thư vú [nguồn: Viện Ung thư Quốc gia ]. Một số phụ nữ thậm chí còn có một hỗn hợp của cả hai loại ung thư ống và tiểu thùy .

Đôi khi các tế bào tạo nên mô vú có thể bắt đầu phát triển không kiểm soát, lấn át các tế bào sản xuất sữa bình thường. Khi những kẻ bắt nạt không bị cấm đoán này đẩy và xô đẩy xung quanh, chúng tạo thành một khối mô được gọi là khối u hoặc khối u. Nếu khối u vẫn được giữ và không xâm lấn các tiểu thùy xung quanh hoặc các bộ phận khác của cơ thể, nó được phân loại là lành tính. Tuy nhiên, nếu nó tiếp tục xâm lấn vào vú xung quanh và lan đến các hạch bạch huyết, nó được phân loại là ác tính hoặc ung thư.

Hiện nay, các nhà khoa học biết rằng ung thư là do tổn thương DNA - một dạng đột biến - trong các gen quy định sự phát triển và phân chia tế bào. Nhiều đột biến phát sinh khi ai đó tiếp xúc với một số điều kiện môi trường nhất định, chẳng hạn như bức xạ. Tế bào vú không miễn dịch với những đột biến mắc phải (trái ngược với di truyền). Trên thực tế, có hai loại ung thư vú xảy ra khi DNA bị hư hỏng do tác động của các chất gây ung thư hoặc vi rút trong môi trường.

Loại đầu tiên ảnh hưởng đến cách các hormone , như estrogen, tương tác với các tế bào vú. Trong chu kỳ kinh nguyệt hàng tháng của phụ nữ, nồng độ estrogen tăng cao trong vú để chuẩn bị cho các mô tạo sữa. Các phân tử estrogen liên kết với các thụ thể trong tế bào vú, kích hoạt các tế bào tăng sinh. Nếu một phụ nữ không mang thai, tất cả các tế bào sản xuất thêm sữa này sẽ xấu đi và chết. Tuy nhiên, đôi khi, quá trình tăng sinh này có thể trở nên tồi tệ nếu một số tế bào vú nhất định chứa DNA bị hư hỏng. Khi các tế bào bị tổn thương này nhận được tín hiệu từ estrogen, chúng sẽ nhân lên như bình thường, nhưng chúng không thể dừng lại và không chết vào cuối chu kỳ.

Một đột biến mắc phải khác ảnh hưởng đến gen mã hóa một protein được gọi là thụ thể nhân tố tăng trưởng biểu bì 2 ở người , viết tắt là HER2 . Thông thường, các protein HER2 trên bề mặt tế bào vú phản ứng với các yếu tố tăng trưởng - các chất hóa học cho biết tế bào vú phát triển bình thường như thế nào. Các protein HER2 tiếp nhận các yếu tố này, sau đó đưa các hướng dẫn vào bên trong tế bào. Tuy nhiên, nếu DNA của gen HER2 bị hư hỏng, hoạt động của nó có thể tăng đến mức nguy hiểm. Nó có thể tạo ra quá nhiều protein HER2 và kết quả là gây ra sự phát triển không kiểm soát của các tế bào vú.

Cả ung thư dương tính với estrogen và HER2 dương tính đều không thể di truyền cho các thành viên khác trong gia đình vì các đột biến chỉ ảnh hưởng đến các tế bào vú. Đó không phải là trường hợp ung thư vú di truyền. Ở dạng bệnh này, một đột biến được mang trong tế bào trứng hoặc tinh trùng của bố mẹ và truyền sang con của họ khi thụ tinh. Những đột biến này sau đó xuất hiện trong mọi tế bào của cơ thể và khiến người đó phát triển thành ung thư. Các nhà khoa học đã phát hiện ra một số gen liên quan đến ung thư vú di truyền, bao gồm cả từ viết tắt của ác mộng p53, PTEN / MMAC1, CHEK2 và ATM. Nhưng gen BRCA được biết đến nhiều nhất và có lẽ được nghiên cứu nhiều nhất. Trong phần tiếp theo, chúng ta sẽ xem xét kỹ hơn cây họ gen BRCA.

Nhờ Watson, Crick và hàng ngàn người khác, chúng ta biết rất nhiều về cơ sở hóa học của di truyền. Trong trường hợp bạn đã quên hoặc chặn nó khỏi trí nhớ của mình, hãy nhớ lại rằng nhân của tế bào người có chứa nhiễm sắc thể - cấu trúc dạng sợi mang tất cả thông tin di truyền của chúng ta. Tế bào của con người có 23 cặp nhiễm sắc thể, với tổng số 46. Mỗi nhiễm sắc thể bao gồm một chuỗi xoắn kép DNA mang một chuỗi gen thẳng, cuộn quanh các protein được gọi là histone. Một gen đơn lẻ là một chuỗi nucleotide riêng biệt, các khối cấu tạo của DNA, mã hóa cho một loại protein tương ứng.

Khi các nhà khoa học nghiên cứu về bộ gen của con người , họ nhận thấy rằng một số gen có chung những đặc điểm nhất định. Chúng hoặc mang một trình tự nucleotide tương tự, hoặc chúng là các gen khác nhau tạo ra các protein có khả năng tham gia vào cùng một quá trình tế bào. Họ nhóm các gen này thành các họ và sau đó sử dụng hệ thống phân loại để dự đoán chức năng của các gen mới được xác định dựa trên sự tương đồng của chúng với các gen đã biết.

Có hai gen BRCA - BRCA1 và BRCA2 - và mỗi gen thuộc một họ khác nhau. BRCA1 thuộc họ gen RNF, mã cho các protein được gọi là protein ngón tay kẽm kiểu RING. Những protein này được đặt tên như vậy vì phân tử protein có các vùng gấp khúc xung quanh ion kẽm và do hình dạng của vùng đó giống như một ngón tay. Hình dạng độc đáo của protein ngón tay kẽm kiểu RING cho phép chúng liên kết dễ dàng với các phân tử khác, đặc biệt là protein và axit nucleic. Sau khi liên kết với một phân tử khác, chúng sẽ thực hiện một số hoạt động của enzym giúp tế bào duy trì một môi trường ổn định. Một số hoạt động này bao gồm tăng trưởng và phân chia tế bào, truyền tín hiệu, phân hủy protein và như chúng ta sẽ thấy trong phần tiếp theo, ức chế khối u.

Các gen BRCA2 thuộc họ gen FANC. Các gen trong nhóm này tạo ra một phức hợp gồm các protein tham gia vào một quá trình được gọi là con đường thiếu máu Fanconi (FA). Con đường này chủ yếu hoạt động trên việc xác định vị trí và sửa chữa các tổn thương DNA. Đặc biệt, các protein nhắm mục tiêu vào các đoạn DNA mà các sợi đối diện của chuỗi xoắn kép không được liên kết đúng cách. Khi họ tìm thấy một khu vực như vậy, các protein FANC liên kết với DNA và xây dựng lại các liên kết chéo, cho phép DNA sao chép và hoạt động bình thường.

Rõ ràng, họ gen RNF và FANC đóng vai trò quan trọng trong việc giữ cho chúng ta khỏe mạnh . Nếu có điều gì đó can thiệp vào chức năng của các gen này, nó có thể dẫn đến một số bệnh. Ví dụ, sự gián đoạn của các gen RNF có thể dẫn đến chứng loạn dưỡng cơ, được đặc trưng bởi sự hao mòn và mất cơ tiến triển. Bạn đoán xem, sự gián đoạn của gen FANC có thể dẫn đến thiếu máu Fanconi, có thể gây suy tủy xương, các bất thường về thể chất và dị tật nội tạng. Và tất nhiên, cả hai họ gen đều có vai trò trong một số bệnh ung thư, bao gồm cả ung thư vú.

Tiếp theo, chúng ta sẽ xem xét rất cụ thể BRCA1 và BRCA2 để hiểu chúng hoạt động bình thường như thế nào và các đột biến gen dẫn đến ung thư vú như thế nào.

Mary-Claire King có thể muốn tôn vinh Paul Broca bằng cách đặt tên BRCA theo tên ông, nhưng các nhà di truyền học hiện đại biết các gen bằng tên chính thức của chúng: "ung thư vú 1, khởi phát sớm" và "ung thư vú 2, khởi phát sớm". Bạn cũng có thể nghe thấy "gen nhạy cảm với ung thư vú 1 và 2" hoặc "di truyền ung thư vú 1 và 2" Với những cái tên tương tự như vậy, bạn có thể nghĩ rằng hai gen nằm cùng nhau trên cùng một nhiễm sắc thể. Không phải vậy đâu. Vị trí chính xác của BRCA1 là 17q21; BRCA2 là 13q12,3. Đây là ý nghĩa của những con số đó:

Mặc dù BRCA1 và BRCA2 thuộc các họ gen khác nhau, cả hai đều tạo ra các protein lớn tham gia vào quá trình ức chế khối u khi chúng hoạt động bình thường. Protein BRCA1 bao gồm 1.863 axit amin và BRCA2 là 3.418 axit amin [nguồn: van der Groep]. Protein BRCA1 có tác dụng ức chế khối u bằng cách hợp tác với một số protein khác để hàn gắn các vết đứt gãy trong DNA. Các phức hợp protein BRCA1 này có thể ảnh hưởng đến một số quá trình sửa chữa DNA, bao gồm tái tổ hợp tương đồng (hoán đổi trình tự nucleotide với một chuỗi tương tự khác của DNA), sửa chữa cắt bỏ nucleotide (cắt bỏ các gốc DNA bị hư hỏng và dán vào các gốc mới) và kết thúc không tương đồng nối (khâu đoạn đứt sợi đôi lại với nhau). Protein BRCA2 cũng tham gia vào quá trình kiểm soát tổn thương DNA, nhưng có vẻ hạn chế hơn nhiều. Các nhà khoa học cho rằng protein BRCA2 điều chỉnh hoạt động của một số lượng nhỏ hơn các protein đồng hành, bao gồm RAD51 và PALB2, để chỉ đạo sự tái tổ hợp tương đồng của DNA bị hư hỏng.

Bây giờ hãy tưởng tượng điều gì sẽ xảy ra nếu bạn loại bỏ gen BRCA khỏi tế bào hoặc ném một chiếc cờ lê khỉ vào bộ máy phân tử của chúng. Nếu không có các protein liên kết của chúng, một số quá trình sửa chữa DNA sẽ ngừng hoạt động và theo thời gian, khi các tế bào tiếp xúc với bức xạ hoặc tác nhân hóa học , ngày càng nhiều khuyết tật sẽ tích tụ. Những đột biến này cuối cùng sẽ khiến các tế bào trở nên yếu ớt và trở thành ung thư.

Đây chính xác là những gì sẽ xảy ra khi gen BRCA bị tổn thương. Một đột biến đối với một trong các gen sẽ xáo trộn hướng dẫn sử dụng của nó. Kết quả là, gen không còn khả năng tạo ra các phiên bản chính xác của protein liên quan. Protein có thể ngắn bất thường hoặc có thể không có trình tự chính xác của các axit amin. Những protein bị lỗi này không còn có thể tham gia vào quá trình sửa chữa DNA, điều này cuối cùng dẫn đến sự gia tăng của các tế bào mang DNA bị hư hỏng. Nếu những tế bào này lót các ống dẫn sữa của mô vú, thì một khối u hoặc khối u do một khối tế bào bất thường tạo ra có thể phát triển ở đó. Ngoài ung thư vú, đột biến BRCA cũng có thể dẫn đến ung thư buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng, ung thư tuyến tụy và ung thư tuyến tiền liệt.

Thật không may, thiên nhiên đã tìm ra rất nhiều cách để phá vỡ gen BRCA . Cho đến nay, các nhà khoa học đã xác định được hơn 1.000 đột biến ở gen BRCA1 và hơn 800 đột biến ở gen BRCA2 [nguồn: Genetics Home Reference , Genetics Home Reference ]. Và hãy nhớ rằng, những gen khiếm khuyết này có thể được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác, có nghĩa là những người thừa hưởng đột biến sẽ mang nó cả đời. Nó nằm trong tế bào của họ, không được chú ý cho đến khi ung thư phát triển hoặc cho đến khi ai đó thực hiện các bước để ngăn chặn điều đó xảy ra. Đó là nơi thử nghiệm di truyền đi vào.

Tìm hiểu về đột biến BRCA có thể khiến bất kỳ ai lo lắng. Thật dễ dàng để nghĩ rằng bạn có thể dễ bị ung thư vì bạn mang một trong những gen khiếm khuyết. Trên thực tế, chỉ có khoảng 5 đến 10 phần trăm tổng số ca ung thư vú ở Hoa Kỳ là do đột biến gen di truyền [nguồn: Susan G. Komen for the Cure ]. Điều đó có nghĩa là hầu hết tất cả các bệnh ung thư vú đều phát triển do đột biến tự phát hoặc mắc phải không liên quan đến di truyền. Do đó, hầu hết phụ nữ sẽ không được hưởng lợi từ xét nghiệm di truyền .

Làm sao bạn biết? Các hướng dẫn sau đây có thể giúp bạn quyết định có nên theo đuổi xét nghiệm đột biến gen BRCA hay không. Bạn nên cân nhắc xét nghiệm nếu bạn đáp ứng bất kỳ tiêu chí nào sau đây, theo đề xuất của Susan G. Komen for the Cure , một tổ chức phi lợi nhuận dành riêng cho việc chấm dứt ung thư vú thông qua nghiên cứu, tiếp cận cộng đồng và vận động:

Một bài kiểm tra đơn giản có thể tiết lộ liệu đột biến có tồn tại trong tế bào của bạn hay không. Trong hầu hết các xét nghiệm, kỹ thuật viên sẽ lấy mẫu máu của bạn. Trong các thử nghiệm khác, bạn sử dụng nước súc miệng. Mỗi phương pháp cho phép cơ sở xét nghiệm lấy tế bào - và vật liệu di truyền - từ cơ thể bạn. Tại một phòng thí nghiệm, các nhà khoa học phân tích vật liệu này để tìm kiếm những thay đổi trong gen BRCA thực tế hoặc trong các protein được mã hóa bởi những gen này. Việc kiểm tra mất ba hoặc bốn tuần và có thể tốn vài trăm hoặc vài nghìn đô la.

Nếu bạn nhận được kết quả xét nghiệm dương tính, nghĩa là bạn đã thừa hưởng một đột biến đã biết ở BRCA1 hoặc BRCA2. Và có một đột biến BRCA làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư của bạn - lên đến 50% phát triển ung thư vú ở tuổi 50 và lên đến 87% phát triển ung thư vú ở tuổi 70 [nguồn: Myriad Genetics ]. Chuyên gia tư vấn di truyền có thể giúp bạn đánh giá nguy cơ này và quyết định hành động cần thực hiện. Tất nhiên, có một lựa chọn là duy trì sự cảnh giác bằng cách chụp X-quang tuyến vú định kỳ và khám vú lâm sàng, với mục tiêu phát hiện sớm bệnh ung thư, khi nó có thể điều trị được. Một lựa chọn khác liên quan đến việc dùng thuốc, chẳng hạn như tamoxifen, để giảm nguy cơ phát triển ung thư. Và, cuối cùng, bạn có thể dẫn dắt Angelina Jolie và lựa chọn phẫu thuật dự phòng - loại bỏ càng nhiều mô dễ bị ung thư càng tốt.

Tuy nhiên, không có đảm bảo. Ngay cả khi phẫu thuật cắt bỏ vú hai lần có thể phòng ngừa, ung thư vú vẫn có thể phát triển nếu phẫu thuật không loại bỏ được tất cả các mô có nguy cơ. Tuy nhiên, thời đại y học dựa trên di truyền hiện đại này đã dẫn đến một cuộc cách mạng thực sự trong phát hiện và điều trị ung thư vú, đó là lý do tại sao, kể từ năm 1990, tỷ lệ tử vong do ung thư vú ở Hoa Kỳ đã giảm 33% [nguồn: Susan G . Komen for the Cure ].

Gen BRCA ở nam giới

Nam giới cũng phát triển ung thư vú, mặc dù với tỷ lệ thấp hơn đáng kể so với phụ nữ. Như bạn có thể mong đợi, gen BRCA đóng một vai trò trong dạng bệnh này. Các nhà khoa học hiện nay tin rằng ung thư vú ở nam giới có liên quan chặt chẽ hơn đến các đột biến trong gen BRCA2. Cùng một gen khiếm khuyết cũng có thể làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt và tuyến tụy. Đối với phụ nữ, nam giới phát hiện ung thư vú và bắt đầu điều trị sớm có nhiều khả năng sống sót sau bệnh hơn.

Ghi chú của tác giả: Cách hoạt động của gen BRCA

Câu chuyện về ung thư vú thật đáng kinh ngạc ở nhiều cấp độ khác nhau - khoa học đằng sau việc phát hiện ra gen BRCA, sự gia tăng đáng kinh ngạc về tỷ lệ sống sót và mức độ mà tất cả chúng ta hiện nay đều nói về căn bệnh này. Nhưng điều làm tôi ngạc nhiên hơn cả là sự phức tạp quá mức của bộ máy tế bào của chúng ta, với chức năng nén và giải nén DNA và các phức hợp protein lắp ráp để giữ cho thông tin di truyền của chúng ta nguyên vẹn và hoạt động.

Những bài viết liên quan