Vào ngày Ronald Reagan được nhậm chức Tổng thống, ngày 20 tháng 1 năm 1981. Chính phủ Iran trả tự do cho các con tin người Mỹ, đỉnh điểm của nhiều tháng đàm phán. Reagan, nhậm chức trong giai đoạn quốc gia hưng phấn sau khi cuộc khủng hoảng con tin kết thúc, đã nhanh chóng thực hiện chiến dịch tranh cử của mình với lời hứa giảm đáng kể thuế liên bang, chi tiêu và quy định, đồng thời tăng đáng kể ngân sách quân sự. Đề xuất của ông đã được đa số người dân Mỹ ủng hộ và sự nổi tiếng của ông rất cao.
Vào ngày 30 tháng 3 năm 1981, Reagan bị thương nặng bởi một tay súng loạn trí John W. Hinckley, Jr., trong một vụ ám sát có chủ đích ở Washington, DC. Tổng thống 70 tuổi hồi phục nhanh chóng và từ bệnh viện trở về Nhà Trắng ở Giữa tháng tư. Ông nhanh chóng giành được sự chấp thuận của Quốc hội đối với hầu hết các đề xuất kinh tế của mình, bao gồm cả đợt cắt giảm thuế lớn nhất trong lịch sử quốc gia. Tuy nhiên, một số nhóm bày tỏ lo ngại về việc cắt giảm các chương trình dành cho người nghèo và có những phản đối về số tiền khổng lồ sẽ được chi cho quân đội. Lạm phát và lãi suất cao tiếp tục ảnh hưởng đến nền kinh tế trong suốt năm 1981.
Cũng trong năm 1981, Hoa Kỳ đã phóng tàu con thoi Columbia, tàu vũ trụ có thể tái sử dụng đầu tiên, vào tháng 4, đánh dấu sự khởi đầu của một kỷ nguyên không gian mới. Vào tháng 9, Sandra Day O'Connor, được Tổng thống Reagan bổ nhiệm, trở thành nữ công lý đầu tiên của Tòa án Tối cao Hoa Kỳ.
Cuối năm 1981, Hoa Kỳ bước vào thời kỳ suy thoái. Nó phát triển thành một đợt suy thoái kinh tế tồi tệ nhất kể từ cuộc Đại suy thoái, với tỷ lệ thất nghiệp lên tới gần 10% vào giữa năm 1982. Các ngành công nghiệp thép, ô tô và nhà ở đặc biệt bị ảnh hưởng nặng nề. Ngoài ra, các tổ chức tài chính cũng bị ảnh hưởng nặng nề bởi lãi suất tiếp tục cao. Với mức thâm hụt ngân sách liên bang hàng năm từ 100 đến 200 tỷ đô la được dự đoán trong ít nhất ba năm, Quốc hội, vào tháng 8 năm 1982, đã ban hành một đợt tăng thuế dự kiến sẽ nâng cao doanh thu 98,3 tỷ đô la trong thời gian ba năm.
Trong khi đó, Hoa Kỳ tham gia các cuộc đàm phán cắt giảm vũ khí chiến lược (START) với Liên Xô, vào tháng 11 năm 1981. Cũng trong tháng đó, tàu con thoi Columbia đã thực hiện chuyến bay thứ hai thành công, đánh dấu lần đầu tiên một phương tiện vũ trụ được sử dụng lại.
Dưới thời chính quyền Reagan, lần đầu tiên quân đội Hoa Kỳ được đưa vào các khu vực chiến đấu kể từ sau Chiến tranh Việt Nam. Năm 1981, các cố vấn quân sự Mỹ được cử đến El Salvador để huấn luyện quân đội chính phủ chiến đấu chống du kích cánh tả. Năm 1982, sau cuộc xâm lược của Israel vào Liban, một đội lính thủy đánh bộ Hoa Kỳ đã được cử đến quốc gia đó như một phần của lực lượng gìn giữ hòa bình đa quốc gia.
Vào ngày 30 tháng 6 năm 1982, thời hạn phê chuẩn của Tu chính án Quyền Bình đẳng đã được thông qua, với đề xuất sửa đổi chỉ được 34 trong số 37 tiểu bang cần thiết chấp thuận. Vào tháng 3 năm 1983, Quốc hội đã thông qua dự luật cải cách An sinh xã hội toàn diện, được thiết kế để giữ cho hệ thống hòa nhập vào thế kỷ 21. Vào tháng 4, tàu con thoi thứ hai, Challenger, đã thực hiện chuyến bay đầu tiên. Cũng trong năm 1983, nền kinh tế bắt đầu phục hồi sau suy thoái. Mặc dù tình trạng thất nghiệp tiếp tục là một vấn đề và một số ngành công nghiệp vẫn suy thoái, quốc gia này đã bước vào thời kỳ tăng trưởng kinh tế tốt vào năm 1984.
Trong khi đó, vào tháng 10 năm 1983, quân đội Hoa Kỳ cùng với lực lượng dự phòng từ một số quốc gia vùng Caribe đã xâm chiếm đảo Grenada, lật đổ một chính phủ theo chủ nghĩa Mác cực đoan vốn được coi là mối đe dọa đối với an ninh của khu vực. Cũng trong tháng đó, một quả bom khủng bố đã phát nổ trong khu nhà của Thủy quân lục chiến Mỹ ở Beirut, Lebanon, giết chết 241 lính thủy đánh bộ và các quân nhân khác. (Vào tháng 3 năm 1984, Tổng thống Reagan ra lệnh rút lực lượng gìn giữ hòa bình của Mỹ khỏi Lebanon.) Quan hệ giữa Hoa Kỳ và Liên Xô trở nên xấu đi, và vào tháng 11 năm 1983, Liên Xô ngừng đàm phán cắt giảm vũ khí.
Năm 1984, đảng Dân chủ đã chọn cựu Phó Tổng thống Walter F. Mondale làm ứng cử viên cho chức Tổng thống, và ông đã chọn Nữ dân biểu Geraldine Ferraro của New York làm người tranh cử của mình. Tổng thống Reagan ra tranh cử mà không được đề cử. Bất chấp những lời chỉ trích về nhiều chính sách của chính quyền mình, Reagan dễ dàng giành được tái đắc cử vào tháng 11 năm 1984.
Trong suốt năm 1985, nền kinh tế duy trì tốc độ tăng trưởng ổn định, mặc dù giới kinh doanh và chính phủ ngày càng lo ngại về thâm hụt ngân sách liên bang hàng năm lên tới gần 200 tỷ đô la. Quan hệ Xô-Mỹ được cải thiện sau khi Mikhail Gorbachev lên nắm quyền ở Liên Xô. Các cuộc đàm phán về giới hạn vũ khí giữa hai quốc gia được nối lại vào tháng 3 năm 1985, và cuộc gặp thượng đỉnh giữa Tổng thống Reagan và nhà lãnh đạo Liên Xô được tổ chức vào tháng 11 năm 1985, tại Geneva, Thụy Sĩ. Tuy nhiên, không có thỏa thuận lớn nào đạt được. Năm kết thúc với việc thông qua Đạo luật Gramm-Rudman, đạo luật được thiết kế để giảm thâm hụt ngân sách liên bang.
Vào tháng 1 năm 1986, chương trình vũ trụ của Mỹ gặp phải một thất bại nghiêm trọng khi tàu con thoi Challenger phát nổ ngay sau khi cất cánh và giết chết tất cả bảy thành viên phi hành đoàn. Các chuyến bay trong tương lai đã bị hoãn trong khi chờ kết quả điều tra nguyên nhân vụ tai nạn. Các hành động khủng bố liên tiếp nhắm vào công dân Mỹ ở Trung Đông và châu Âu đã dẫn đến một cuộc không kích của các máy bay của Không quân và Hải quân Mỹ nhằm vào Libya, quốc gia được cho là đã tài trợ cho các hoạt động này, vào tháng 4 năm 1986.
Vào mùa thu năm 1986, hai bộ luật quan trọng đã được ban hành - một cuộc cải cách lớn về bộ luật thuế liên bang và các biện pháp trừng phạt kinh tế đối với Nam Phi (vì chính sách phân biệt chủng tộc của quốc gia đó). Trong cuộc bầu cử tháng 11, đảng Dân chủ giành lại quyền kiểm soát Quốc hội khi giành được đa số tại Thượng viện Hoa Kỳ.
Cũng trong tháng 11, một vụ bê bối chính trị lớn, được gọi là Vụ việc Iran-contra, bắt đầu xảy ra. Trong vài tháng tiếp theo, có thông tin cho rằng một số quan chức trong chính quyền Reagan đã tham gia vào các hoạt động vi phạm chính sách quốc gia và có thể liên quan đến các hành vi bất hợp pháp. Các quan chức này đã bí mật bán vũ khí của Mỹ cho Iran (với hy vọng giành được giải phóng các con tin Mỹ đang bị giam giữ ở Trung Đông) và chuyển lợi nhuận để hỗ trợ phe đối lập (quân du kích chống chủ nghĩa Mác ở Nicaragua).
Vào tháng 5 năm 1987, tàu USS Stark đang tuần tra ở Vịnh Ba Tư, đã trở thành nạn nhân trong cuộc chiến giữa Iran và Iraq khi nó vô tình bị một máy bay chiến đấu của Iraq tấn công. Con tàu bị hư hại nghiêm trọng và 37 người thiệt mạng. Cũng trong năm 1987, sau khi Iran tấn công tàu biển trung lập trong vùng vịnh, Hoa Kỳ đã tăng cường hiện diện hải quân trong khu vực. Cho đến khi Iran-Iraq ngừng bắn vào năm sau, các tàu chiến của Hải quân Mỹ đã có lúc hộ tống các tàu chở dầu qua đường thủy.
Vào ngày "Thứ Hai Đen", ngày 19 tháng 10 năm 1987, giá trị thị trường chứng khoán giảm khoảng 1/4, gần gấp đôi mức sụt giảm bắt đầu cuộc Đại suy thoái năm 1929-39. Sự bất ổn của thị trường được cho là nguyên nhân chủ yếu do lo ngại về thâm hụt liên bang lớn kéo dài suốt những năm 1980. Tuy nhiên, nền kinh tế vẫn vững mạnh và thị trường phục hồi trở lại.
Vào tháng 12 năm 1987, Hoa Kỳ và Liên Xô đã ký Hiệp ước Lực lượng Hạt nhân Tầm trung, thỏa thuận đầu tiên nhằm giảm quy mô kho vũ khí hạt nhân của họ. Thượng viện phê chuẩn hiệp ước vào tháng 5 năm 1988. Đạo luật quan trọng được ban hành vào năm 1988 bao gồm một dự luật thương mại toàn diện nhằm mở rộng thương mại của Mỹ, sửa đổi hệ thống phúc lợi để nhấn mạnh đào tạo và làm việc, thành lập Bộ Cựu chiến binh và một luật cung cấp bồi thường cho những người Mỹ gốc Nhật bị thực tập trong Thế chiến II.
Chương trình không gian có người lái của Mỹ tiếp tục với việc phóng thành công tàu con thoi Discovery vào tháng 9 năm 1988. Trong cuộc bầu cử tháng 11 năm 1988, Phó Tổng thống George Bush được bầu làm Tổng thống, đánh bại Thống đốc Michael Dukakis của Massachusetts, ứng cử viên Đảng Dân chủ.
