Vào ngày 11 tháng 9 năm 2001, các thành viên của mạng lưới khủng bố Hồi giáo có tên A1 Qaeda đã cướp 4 máy bay thương mại. Một chiếc bị rơi ở vùng nông thôn Pennsylvania, một chiếc bay vào Lầu Năm Góc và hai chiếc bay vào tòa tháp đôi của Trung tâm Thương mại Thế giới Thành phố New York. Các tòa tháp bị cháy và sụp đổ, giết chết khoảng 3.000 người, trong đó có nhiều nhân viên cấp cứu. Trước những hành động này, Hoa Kỳ đã phát động cuộc chiến chống khủng bố. Nó đã tấn công các chiến binh A1 Qaeda ở Afghanistan và tìm kiếm thủ lĩnh của họ, Osama bin Laden. Ngoài ra, Hoa Kỳ đã tấn công và đánh bại lực lượng cầm quyền của Afghanistan, Taliban, lực lượng đã ủng hộ Al Qaeda.
Vào tháng 10 năm 2001, người ta phát hiện ra rằng những phong bì có chứa bào tử của bệnh than - một bệnh vi khuẩn thường gây tử vong - được gửi qua đường bưu điện. Trong số hàng nghìn người có khả năng bị phơi nhiễm với bào tử, hơn một chục người đã bị nhiễm bệnh và 5 người đã chết.
Những sự kiện này đã làm gián đoạn nền kinh tế Hoa Kỳ vốn đã suy yếu. Suy giảm vào đầu năm 2001, nền kinh tế đã trải qua năm tồi tệ nhất kể từ đầu những năm 1990. Năm 2003, Quốc hội đã thông qua luật cắt giảm thuế lớn. Xem thêm các thư mục sau các bài viết về từng bang, về các cuộc chiến tranh lớn của Mỹ, và vào đầu năm 2001, nền kinh tế đã trải qua năm đầu tiên kể từ đầu những năm 1990. Năm 2003, Quốc hội đã thông qua đạo luật cắt giảm thuế quan trọng với sự hỗ trợ của chính quyền Bush.
Là một phần của nỗ lực trên toàn quốc nhằm chuẩn bị và ngăn chặn các cuộc tấn công khủng bố có thể xảy ra, Bộ An ninh Nội địa đã được thành lập. Năm 2003, Tổng thống Bush cảnh báo rằng chính phủ Saddam Hussein ở Iraq đã phát triển vũ khí hủy diệt hàng loạt gây ra mối đe dọa nghiêm trọng và tức thời, đã ra lệnh cho các lực lượng vũ trang Mỹ xâm lược Iraq. Cùng với các lực lượng vũ trang của Vương quốc Anh và một số quốc gia khác, họ đã lật đổ chính phủ Hussein khỏi quyền lực trong một cuộc chiến kéo dài sáu tuần được gọi là Chiến tranh vùng Vịnh II. Tuy nhiên, không có vũ khí hủy diệt hàng loạt nào được tìm thấy và quân đội Mỹ vẫn ở lại Iraq chiến đấu với quân nổi dậy. Năm 2004, Tổng thống Bush tái đắc cử. Cùng năm đó, Bush thành lập một ủy ban để điều tra xem ông đã nhận được thông tin không chính xác về vũ khí hủy diệt hàng loạt của Iraq như thế nào. Năm 2005,
Bão Katrina tấn công Bờ biển Vùng Vịnh vào năm 2005. Bão là một trong những thảm họa thiên nhiên tồi tệ nhất trong lịch sử của Hoa Kỳ. Bão đã gây thiệt hại cho các khu vực ven biển từ Louisiana đến Florida, và hậu quả là hơn 1.800 người chết. Các bộ phận của hệ thống đê điều ở New Orleans bị lỗi. Hầu hết thành phố bị nhấn chìm trong nhiều tuần. Tại một số thành phố của Hoa Kỳ, hàng triệu người đã phản đối một đạo luật được đề xuất năm 2006 sẽ tăng hình phạt đối với những người nhập cư bất hợp pháp. Theo các chuyên gia, khoảng 12 triệu người nhập cư, chủ yếu từ Trung Mỹ, sống ở Hoa Kỳ bất hợp pháp. Cuối năm 2006, Bush cho phép xây dựng hàng rào mới dọc theo biên giới Hoa Kỳ và Mexico.
