Khám phá: Tìm sự bất thường

Trong lớp khoa học, học sinh thường được dạy đi theo con đường mòn của các giả thuyết hiện có, các nỗ lực thu thập dữ liệu liên tục và các hệ thống mô hình đã được thiết lập. Các cố vấn, thành viên ủy ban luận án và những người đánh giá học bổng chắc chắn đánh giá cao cách tiếp cận này để làm khoa học. Tuy nhiên, tôi đã phát hiện ra rằng có một cách khác có tiềm năng lớn hơn để tạo ra những khám phá mang tính biến đổi đòi hỏi phải nhìn thấy bên dưới bề mặt mà mọi người khác đang nhìn vào.

Ở cuối phim The Matrix, nhân vật Neo do Keanu Reeves thủ vai có khả năng nhìn xuyên qua mô phỏng thực tế ảo mà hầu hết mọi người khác đều bị mắc kẹt bên trong. Khi nhìn chằm chằm xuống hành lang trong một tòa nhà bỏ hoang vào ba đặc vụ của cỗ máy đã biến nhân loại thành nô lệ, Neo nhìn thấy sàn nhà, tường, trần nhà và bản thân các đặc vụ là mã máy tính phát sáng màu xanh lục, nhảy múa và nhấp nháy trong thời gian thực. Trong thời điểm này, anh ta đã có được khả năng nhìn thấy cấu trúc sâu hơn của thực tại của mình. Với cái nhìn sâu sắc này, cuối cùng anh ta cũng có thể đánh bại các đặc vụ, chỉ bằng cách lập trình lại kẻ thù không đội trời chung của mình là ông Smith vào quên lãng. Mặc dù là hư cấu nhưng cảnh này minh họa một sự thật về quá trình khám phá — nhìn thấy những mô hình sâu hơn mà những người khác bỏ qua là chìa khóa để tạo ra những bước đột phá. Sự bất thường có thể là lăng kính để nhìn thấy những cấu trúc sâu hơn này.

Một số khám phá thú vị nhất trong phòng thí nghiệm của tôi ở Columbia đến từ một sự bất thường ban đầu. Gần 15 năm trước, một trong những sinh viên của tôi và tôi đang cố gắng tạo ra một phương tiện khám phá một cách có hệ thống cơ chế mà hàng ngàn loại thuốc tiêu diệt tế bào. Chúng tôi biết rằng có sẵn một chất ức chế hóa học gọi là ZVAD sẽ ngăn chặn tác dụng của các loại thuốc tác động thông qua quá trình chết tế bào được gọi là quá trình chết theo chương trình. Nếu chúng ta xử lý tế bào bằng thuốc gây chết rụng tế bào, thì tế bào sẽ chết, nhưng nếu chúng ta đồng thời xử lý tế bào bằng loại thuốc đó và ZVAD, thì tế bào sẽ tồn tại.

Sử dụng chiến lược này, chúng tôi thấy rằng chúng tôi có thể phân loại thuốc thành hai nhóm — những nhóm mà hoạt động giết người của chúng bị ZVAD chặn và những nhóm mà hoạt động giết người của chúng không bị ZVAD chặn.

Khi chúng tôi thảo luận thêm về ý tưởng này, chúng tôi nhận ra rằng chúng tôi có thể mở rộng chiến lược này sang các chất ức chế khác ngoài ZVAD. Chúng tôi đã thu thập hàng chục chất ức chế bổ sung. Bằng cách phân loại từng loại thuốc gây chết người bằng cách sử dụng mô hình về cách các tế bào phản ứng với sự có mặt của từng chất ức chế tử vong, chúng tôi đã tạo ra một chữ ký duy nhất cho từng loại thuốc gây chết người, giống như một dấu vân tay.

Chúng tôi thấy rằng phương pháp dấu vân tay này là một cách hiệu quả để phân loại thuốc theo cơ chế hoạt động của chúng. Ví dụ, nhiều loại thuốc được sử dụng trong lâm sàng, chẳng hạn như Taxol, hoạt động bằng cách phá vỡ khung vi ống trong tế bào ung thư. Chúng tôi phát hiện ra rằng tất cả các loại thuốc phá vỡ vi ống này đều có dấu hiệu giống nhau và một loại thuốc trừ sâu được cho là hoạt động thông qua các cơ chế khác thực sự hoạt động bằng cách phá vỡ khung vi ống. Đây là bài báo chúng tôi đã xuất bản mô tả phương pháp này:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Wolpaw_PNAS_2011.pdf

Chúng tôi đã thử nghiệm hàng nghìn loại thuốc bằng hệ thống này và sắp xếp dữ liệu thu được thành một cây lớn cho thấy các cơ chế khác nhau mà thuốc tiêu diệt tế bào. Cây bắt đầu với thân của nó ở cuối trang, liên tục tách thành các nhánh nhỏ hơn khi di chuyển lên trên trang. Trong khi có nhiều nhánh nhỏ kết thúc ở phía trên, chúng tôi có thể phân biệt được ba phần lớn của thân cây. Thân cây bên trái đại diện cho các loại thuốc gây hoại tử hoặc chết tế bào không được kiểm soát. Thân cây ở giữa đại diện cho các loại thuốc gây chết tế bào theo chương trình. Hai thân cây này đại diện cho hai hình thức chết tế bào chính. Nhưng có một cái hòm thứ ba ở bên phải, dường như là một điều bất thường.

Chúng tôi nhận thấy rằng thân cây thứ ba chứa erastin hóa học. Gần 9 năm trước, phòng thí nghiệm của tôi đã cố gắng tìm ra một loại hóa chất có thể tiêu diệt có chọn lọc các tế bào ung thư có chứa gen gây ung thư RAS bằng cách sàng lọc hàng nghìn hóa chất cho hoạt động này. Khi kết quả được tung ra khỏi máy phát hiện số lượng tế bào sống trong mỗi ống nghiệm thu nhỏ, tôi đã kiểm tra các mẫu. Hàng này đến hàng khác của dữ liệu thử nghiệm được cuộn lên màn hình máy tính. Gần cuối quá trình phân tích, tôi thấy: chỉ một hóa chất trong số 20.000 hóa chất được thử nghiệm đã giết chết có chọn lọc các tế bào đột biến RAS. Đó đúng là mò kim đáy bể, và chúng tôi đặt tên cho hóa chất này là erastin. Một quan sát gây tò mò về erastin cứ in sâu trong tâm trí tôi: chúng tôi có bằng chứng cho thấy erastin không kích hoạt quá trình chết theo chương trình. Ngoài ra, lúc đó tôi không thể nói erastin giết tế bào như thế nào.

Chúng tôi phát hiện ra rằng erastin nằm trên thân thứ ba của cây chết tế bào của chúng tôi. Việc chúng tôi nắm bắt được tiềm năng của erastin có thể thực hiện được nhờ hai điểm bất thường - erastin tự giết chết mình thông qua một cơ chế mới và nhìn thấy một thân cây thứ ba bất ngờ trên cây chết tế bào. Những điểm bất thường này cuối cùng đã dẫn đến bài báo Tế bào năm 2012 của chúng tôi đề xuất bệnh ferroptosis như một dạng chết tế bào mới:

http://www.columbia.edu/cu/biology/StockwellLab/index/publications/Dixon_Cell_2012.pdf

Kể từ đó, tôi nhận thấy rằng việc tìm kiếm và khai thác các điểm dị thường là một cách có giá trị để tạo ra những khám phá mang tính biến đổi. Đối với bất kỳ ai mới bắt đầu nghiên cứu khoa học, tôi khuyên bạn nên đặc biệt chú ý đến dữ liệu bạn tạo ra không phù hợp với mong đợi của bạn — dữ liệu đó có thể là chìa khóa dẫn đến một bước đột phá thú vị.